二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种二氨嚼巧类化合物及其药物组合物，进一步涉及所述化合物 或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻己型肝 炎化BV)感染的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 己型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。己型肝 炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征一尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝 细胞的癌变。另外，与下型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
[0003] 被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药物是干扰素和拉米夫定（lamivudine)。然 而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定（lamivudine)具有 良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉 米夫定（3-TC)的 ICs。值为 300nM(Science, 299(2003)，893-896)。
[0004] Deres等报道了 W Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氨嚼巧 类（HA巧化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制皿V复制的作用。 Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数（Science, 299(2003)，893-896)。对 其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氨嚼巧类化合物通过与核也蛋白的113-143氨基 酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速 核也蛋白的降解炬iochem. Pharmacol. 66(2003)，2273-2279)。
[0005] 目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/ 或预防己型肝炎的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种新的二氨嚼巧类化合物及其药物组合物，W及所述化合物或所述 药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻病毒性疾病，尤其 是己型肝炎（皿V)感染或己型肝炎感染引起的疾病。
[0007] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)或（la)所示的化合物或式（I)或 (la)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体 异构体、氮氧化物或药学上可接受的盐，
[0008]
【主权项】
1. 一种化合物，其为式（I)或（Ia)所示的化合物或式（I)或（Ia)所示化合物的对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、氮氧化物或药学 上可接受的盐，
其中，A 为一个键、-0-、-S-或-N(R4)-; R为以下子结构式：
!^为^^芳基或^^杂芳基； R3为C 6_1Q芳基或C B杂芳基； 各R2和R4独立地为氢或C i_4烷基； 各R5和R 53独立地为氢或烷基； 各俨独立地为F、Cl、Br、羟基或卤代烷基； 各R6独立地为-(CR 7R7a) m-C ( = 0) 〇-俨或C η烷基； 各 R9独立地为-S ( = 0) q0R8a、-(CR7R7a)= 0)qN(R8a)2、三唑基、-(CR7^^-^ = 0) O-R8, - (CR7R7a) m-C( = 0)0-(CR7R7a) m-0C( = 0)〇-R8, - (CR7R7a) m-C ( = 0) 〇-(CR7R7a) m-〇C (= 0)-R8> - (CR7R7a) t-N (R8a) 2, - (CR7R7a) m-C( = 0) 〇-(CR7R7a) m-C ( = 0)〇-R8, - (CR7R7a) t-〇C (= 0) -R8、- (CR7R7a) ^-C ( = 0) N (R8) 2或-(CR 7R7a) ^-C ( = 0) NHR8; 各俨独立地为-(CR 7R7a) ^-OH、三唑基、四唑基、-(CR7R7a) ^-C ( = 0) 0-R8a、- (CR7R7a) m-S( = 0)qN(R8a)2, - (CR7R7a) m-0C( = 0)-R8\ -(CR7R7a)m-N(R8a)2, -S ( = 0)q0R8\ -(CR7R7a) m-C ( = 0) 0- (CR7R7a) m-0C ( = 0) O-R8a,- (CR7R7a) m-C ( = 0)0- (CR7R7a) m-〇C ( = 0) -R8\- (CR7R7a) ^-C ( = 0) 0- (CR7R7a) ^-C ( = 0) 0-1?&或-(CR 7R7a) ^-C ( = 0) N (R8a) 2; 各R7和R 7a独立地为氢、卤代烷基或烷基； 各R8a独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基-S( = 0) 、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基 烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂环基-S( = 0),_、杂芳基-S( = 0),-、环烷 基-S( = 0)Γ 或芳基-S( = 0)Γ; 各R8独立地为烷基-S ( = 0),-、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、 环烷基烷基、杂环基烷基、杂环基-S ( = 0),-、杂芳基-S ( = 0),-、环烷基-S ( = 0),-或芳 基-S( = 0)Γ; 各η独立地为1、2或3 ; 各t独立地为1、2、3或4; 各m独立地为0、1、2、3或4 ; 各q独立地为0、1或2 ; 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R 5a、R5b、R6、R7、R7a、R 8、R8a、R9和 R9a中所述烷氧基、芳基、C6_1Q芳 基、杂芳基、CV9杂芳基、烷基、Cp4烷基、烷基-S ( = 0) 、杂环基-S ( = 0),-、杂芳基-S (= 〇) 、环烷基-S ( = 0),_、芳基-S ( = 0),-、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环 基烷基、四唑基、三唑基、卤代烷基、和环烷基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、氧代（=0)、 亚甲基（ =CH2)、烷基、烷氧基、氛基、羟基、硝基、烧氣基、氣基、芳基、杂芳基、杂环基、环烧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基或三氟甲磺酰基单取代 或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中， R为如下子结构式：
各R5和R 53独立地为氢或C η烷基； 各俨独立地为F、Cl、Br、羟基或C η卤代烷基； 各R6独立地为-(CR 7R7a) m-C ( = 0) 〇-俨或C η烷基； 各 R9独立地为-S ( = 0) q0R8a、-(CR7R7a)= 0)qN(R8a)2、三唑基、-(CR7^^-^ = 0) O-R8, - (CR7R7a) m-C( = 0)0-(CR7R7a) m-0C( = 0)〇-R8, - (CR7R7a) m-C ( = 0) 〇-(CR7R7a) m-〇C (= 0)-R8> -(CR7R7a)t-N(R8a)2, - (CR7R7a) m-C( = 0) 〇-(CR7R7a) m-C ( = 0)〇-R8, - (CR7R7a) t-〇C (= 0) -R8、- (CR7R7a) ^-C ( = 0) N (R8) 2或-(CR 7R7a) ^-C ( = 0) NHR8; 各俨独立地为-(CR 7R7a) ^-OH、三唑基、四唑基、-(CR7R7a) ^-C ( = 0) 0-R8a、- (CR7R7a) m-S( = 0)qN(R8a)2, - (CR7R7a) m-0C( = 0)-R8\ -(CR7R7a)m-N(R8a)2, -S ( = 0)q0R8\ -(CR7R7a) m-C ( = 0) 0- (CR7R7a) m-0C ( = 0) O-R8a,- (CR7R7a) m-C ( = 0)0- (CR7R7a) m-〇C ( = 0) -R8\- (CR7R7a) ^-C ( = 0) 0- (CR7R7a) ^-C ( = 0) 0-1?&或-(CR 7R7a) ^-C ( = 0) N (R8a) 2; 各R7和R 73独立地为氢、C η卤代烷基或C η烷基； 各俨独立地为氢、C ^烷基、C ^烷氧基、C ^烷基-S ( = 0) ,-、C6_1(l芳基、C ^杂芳基、 (：3_6环烷基、C 2_9杂环基、C 6_1(|芳基C ^烷基、C ^杂芳基C ^烷基、C 3_6环烷基C η烷基、C 2_9 杂环基C1-S烷基、C 2_9杂环基-S ( = 0) r、C1^杂芳基-S ( = 0) r、C3_6环烷基-S ( = 0) Γ或 (V1?芳基-s( = o) Γ; 各R8独立地为C H烷基-s( = 0) ,-、C6_1(l芳基、C i_9杂芳基、C 3_6环烷基、C 2_9杂环基、 C6_1Q芳基C ^烷基、C i_9杂芳基C ^烷基、C 3_6环烷基C H烷基、C 2_9杂环基C ^烷基、C 2_9杂 环基-S ( = 〇) ,-、Cg杂芳基-S ( = 〇) ,-、C3_6环烷基-S ( = 〇),-或 C6_1Q芳基-S ( = 〇),-; 其中，R5、R5a、R5b、R6、R7、R 7a、R8、R8a、R9和 R9,所述的 C 烷氧基、C6_1Q芳基、C 杂芳 基、Cp4烷基、C ^烷基、C η卤代烷基、C ^烷基-S ( = 0) r、C2_9杂环基-S ( = 0) ,-、C1^杂 芳基-s ( = ο) ,-、c3_6环烷基-s ( = 0) ,-、c6_1Q芳基-s ( = 0) r、C2_9杂环基、C 6_1Q芳基 C Η 烷基、CV9杂芳基C H烷基、C 3_6环烷基C i_4烷基、C 2_9杂环基C H烷基、四唑基、三唑基和C 3_6 环烷基可以任选地被氢、氟、氯、溴、碘、氧代（=〇)、亚甲基（=CH2)、烷基、烷氧基、氰基、 羟基、硝基、烷氨基、氨基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基 取代的芳基、卤素取代的芳基或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中， R为如下子结构式：
各R5和R 5a独立地为氢、甲基、乙基或丙基； 各俨独立地为F、Cl、Br、羟基或三氟甲基； 各R6独立地为- (CR 7R7a) m-C( = 0) O-R8a、甲基、乙基或丙基； 各 R9独立地为三唑基、-S ( = 0) q0R8a、- (CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR 7R7a)，(：（ = 0) O-R8, - (CR7R7a) m-C( = 0)0-(CR7R7a) m-0C( = 0)〇-R8, - (CR7R7a) m-S ( = 0)qN (R8a)2, -(CR7R7a) m-C( = 0)0-(CR7R7a) m-0C( = 0)-R8, - (CR7R7a) m-C( = 0) 〇-(CR7R7a) m-C ( = 0)〇-R8, -(CR7R7a) t-0C ( = 0) -R8、- (CR7R7a) rC ( = 0) N (R8) 2或-(CR 7R7a) rC ( = 0) NHR8; 各俨独立地为-(CR 7R7a) ^-OH、三唑基、四唑基、-(CR7R7a) ^-C ( = 0) 0-R8a、- (CR7R7a) m-S( = 0)qN(R8a)2, - (CR7R7a) m-0C( = 0)-R8\ -(CR7R7a)m-N(R8a)2, -S ( = 0)q0R8\ -(CR7R7a) m-C ( = 0) 0- (CR7R7a) m-0C ( = 0) O-R8a,- (CR7R7a) m-C ( = 0)0- (CR7R7a) m-〇C ( = 0) -R8\- (CR7R7a) ^-C ( = 0) 0- (CR7R7a) ^-C ( = 0) 0-1?&或-(CR 7R7a) ^-C ( = 0) N (R8a) 2; 各R7和R 73独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基或丙基； 各R8,立地为氢、CV4烷基、Cp4烷氧基、CV4烷基-S ( = 0) 、苯基、吡啶基、噻唑基、呋 喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二