吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用图
【专利说明】吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及在罹患与补体旁路途径激活相关的病症和疾病、如年龄相关性黄斑变 性、糖尿病性视网膜病和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是抑制因子D。
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的至关重要的组件，并包括一组通常处于非活化 状态的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径 (V.M. Holers，Clinical Immunology !Principles and Practice (临床免疫学：原理和实 践），R.R.Rich编辑，Mosby Press;1996,363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子 可以激活这些途径，导致形成称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体。经典途径是 钙/镁依赖性级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被激活。其也可以通过与配体复 合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体（包括革兰氏阴性细菌）以不依赖于抗体 的方式被激活。旁路途径是镁依赖性的级联，其通过某些易感表面（例如酵母和细菌的细 胞壁多糖，及某些生物高分子材料）上C3的沉积和活化被激活。
[0004] 因为因子D在人体血浆中的浓度非常低（约1.8yg/mL)，并且已显示其是补 体旁路途径激活的限速酶（Ρ· H. Lesavre 和 H. J. Miiller-Eberhard. J. Exp. Med.，1978 ; 148:1498-1510 J.E. Volanakis 等人·，New Eng. J. Med.，1985 ;312:395-401)，所以因子 D 可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合靶点。
[0005] 黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这 种损失与布鲁赫膜（Bruch' s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异 常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至l/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，且 由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心（中 心凹）。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面（而非停留在感光细胞 之上），因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜，以及视 网膜色素上皮（RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间）。脉络膜血管为视网膜及其视细胞 提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性（AMD)是最常见的黄斑变性，这类疾病通常与视野中心部的 视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要临床表现 已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜 或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是如阅读、驾车或脸部识别等活动中使 用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20%发展为AMD的第二种形式，其称为新 生血管性AMD (也称为湿性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出 血和瘢痕形成。这在数周至数年内导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干 性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85%都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中， 由于异常的血管渗漏液体及血液，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，且被称为脉络膜新血管形成（CNV)。 虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为如炎症、缺血及血管生成因子的局部 生成的因素是重要的。已发表的研究表明：在小鼠激光模型中CNV由补体激活引起（Bora P. S.，J. Immunol. 2005 ;174 ;491-497)。
[0009] 人类遗传学证据暗示，在年龄相关性黄斑变性（AMD)的发病机制中涉及补体系 统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的 多态现象（Edwards AO 等人，Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration，Science. 2005 年 4 月 15 日；308(5720):421-4 ;Hageman GS 等 人，Acommon， haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 年 5 月 17 日；102 (20) :7227-32 ;Haines JL 等人，Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science,2005 年 4 月 15 日；308(5720) :419-21 ;Klein RJ 等人，Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration，Science. 2005 年 4 月 15 日；308 (5720):385-9; Lau LI 等人，Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 年 8 月；47(8):3242-6 ;Simonelli F，等人，Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age-related macular degeneration in an Italian population，Br J Ophthalmol. 2006 年 9 月； 90(9):1142-5;以及 Zareparsi S 等人，Strong association of the Y402H variant in complement factor H at lq32with susceptibility to age-related macular degeneration，Am J Hum Genet. 2005 年 7 月；77(1):149-53.),补体因子 B(CFB)和补体 C2 (Gold Bj 等人· Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration，Nat Genet. 2006 年 4 月； 38(4) :458-62和Jakobsdottir J等人，C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and L0C387715genes，PLoS 0脱.2008年5月21日；3(5)乂2199)， 和新近发现的补体 C3(Despriet DD 等人，Complement component C3and risk of age-related macular degeneration，Ophthalmology. 2009 年 3 月；116(3):474-480. e2 ;Maller JB 等人，Variation in complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration，Nat Genet. 2007 年 10 月；39(10):1200-1 和 Park KH 等人，Complement components (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 年 7 月；50 (7) :3386-93.电子 版2009年2月21日）。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异能预测近80% 的病例中的临床结果。
[0010] 目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者 变成法定盲，虽然目前有使用抗VEGF剂如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗或预 防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概沭
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径的激活的化合物。在一些实施方案中， 本发明提供了调节、优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径激活的化合物。所 述因子D调节剂优选为高亲和性因子D抑制剂，抑制补体因子D、如灵长类动物因子D、特别 是人因子D的催化活性。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3激活引起的补体系统的扩增，而不论激活的起 始机制如何（包括例如经典途径、凝集素途径和ficolin途径的激活）。
[0014] 本文描述了本发明的各个实施方案。应理解的是，各实施方案中具体说明的特征 可与其它的具体说明的特征组合以得到另外的实施方案。
[0015] 在一些方面，本文提供的因子D调节剂为式I化合物及其盐：
[0016]
【主权项】
1.根据式（I)的化合物或其盐：
Zi是C化1)或N; Z2是C化2)或N; Z3是"R3)或N，其中Z\Z2或Z3中的至少一个不是N; ri选自下组；氨、团素、C i-Cg焼基、C i-Cg焼氧基、团代C-C e焼基、团代C-C e焼氧基、C i-Cg 焼氧基撰基、CO2H和C (0) nrArb; R嘴R 3独立地选自下组：氨、团素、轻基、NR嗦\氯基、CO2H、CONRArb、S〇2Ci-Ce焼基和 8〇2畑2、SANRArb、Ci-Ce焼氧基撰基、-C (NR A) NR￥\ Ci-Ce焼基、团代C i-Ce焼基、C厂Ce链帰基、 Q-Ce焼氧基、团代C i-Ce焼氧基、C 2-Ce链帰基氧基，其中各焼基、链帰基、焼氧基和链帰基氧 基是未取代的或被至多4个独