一种盐酸贝西沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物制备领域，确切地说是一种盐酸贝西沙星的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸贝西沙星化学名称为（R)-7-(3-氛基六氛-1H-氣杂革-1-基）_8_氣-1-环 丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐，是2009年由博士伦公司 (Bausch&Lomb)在美国上市，商品名为Besivance，通过作用于革兰氏阴性和阳性菌DNA的 回旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA的合成，从而达到灭菌效果。美国食品和药物管理局 已批准贝西沙星（besiflxacirOO. 6%眼用混悬液用于治疗细菌性结膜炎；贝西沙星的作 用机制不同于氨基糖甙类、大环内酯物和0-内酰胺抗菌素，可对这些抗菌素耐药的病原 体有活性而且这些抗菌素对贝西沙星耐药的病原体有活性。
[0003]目前，目前查询到已有的路线有以下几种：
[0004] 合成路线1、以1-环丙基_6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带 有3-硝基苯基亚烷基保护基的（R)-3-(3-硝基亚苄基氨基）-六氢氮杂蕈为原料，缩合后 水解脱去3-硝基亚苄基得到盐酸贝西沙星。合成路线1经过多次重复试验得不到产物，并 且原料带有3-硝基苯基亚烷基保护基的（R)-3-3 (三苯甲基氨基）六氢氮杂萆不易得到。
[0005] 合成路线2、王亚娟等人公开了以1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯_1，4_二 氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带Boc保护基的（R)-3-(叔丁氧羰基氨基）-六氢氮杂萆为起始 原料，在DBU的存在下，缩合后，再由无水酸脱去Boc保护基，转盐酸盐得到盐酸贝西沙星 (河北化工，2011，23(7) :13?14.)。合成路线2的方法同样面临收率低的问题，缩合收率 58 %，脱保护的收率36 %，总收率20. 88 %。Boc为叔丁氧羰基。
[0006] 合成路线3、以1-环丙基-6, 7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-03， 04-二乙酸合硼酯和（R)-3-(三苯甲基氨基）六氢氮杂革或其盐为原料，经缩合脱保护等 二步反应得到盐酸贝西沙星。合成路线3的起始原料1-环丙基-6, 7-二氟_8_氯-1，4-二 氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-03,04-二乙酸合硼酯都非常昂贵，不易得到，并且该方法很难重 现。
【发明内容】
[0007] 针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种盐酸贝西沙星的制备方法，， 原料相对来说比较容易得到，两种起始原料都有相对便宜的化工级原料，反应条件都很温 和，反应操作步骤少，比较容易实施且反应具有可重现性，并且两步的总收率要高于现有的 工艺。
[0008] 为了解决以上的技术问题，本发明的盐酸贝西沙星的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)、（R) -7- (3-氨基六氢-1H-氮杂箪-1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-3-羧酸喹啉的制备：
[0010] 以1当量的1-环丙基-6, 7-二氯-1，4-二氢-4-氧-3喹啉羧酸和1. 05-1. 2当 量的（R)-3-氨基六氢氮杂蕈为起始原料，在1. 1-2当量的有机碱/有机溶剂体系中回流 缩合后酸洗旋干即可得到（R)_7_(3_氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）_1_环丙基-6-氟-1， 4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉；
[0011] 在有机碱/有机溶剂体系中，有机碱为溶质溶解在有机溶剂中；
[0012](2)、（R) -7- (3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二 氢-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐的制备：
[0013] (R) -7-(3-氨基六氢-1H-氮杂萆-1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-3-羧酸喹啉溶解在5-10倍体积有机溶剂中，加入2-5当量的氯化亚砜反应后蒸干即可 得到（R) -7- (3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-3-羧酸喹啉盐酸盐，即贝西沙星盐酸盐。
[0014] 优选地，步骤（1)中，有机碱是三乙胺、吡啶、DIPEA、DMAP、DBU中的一种或二种以 上的混合。
[0015] 优选地，步骤（1)中，有机溶剂是乙腈、DMF、DMSO中的一种或二种以上的混合。
[0016] 优选地，步骤（1)中，反应温度为45°C至所使用溶剂的常压沸点温度。
[0017] 优选地，步骤（2)中，反应溶剂是氯仿、甲醇、乙醇中的一种或二种以上的混合。
[0018] 优选地，步骤（2)中，反应温度0°C -40°C。
[0019] 在本发明中，涉及到的缩写：DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；DMAP为4-二甲氨基吡 啶；DBU为1，8_二氮杂二环^^一碳-7-烯；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜。
[0020] 本发明的盐酸贝西沙星的制备方法，直接将原料1-环丙基-6, 7-二氟-1，4-二 氛_4_氧_3_卩奎琳幾酸与（R) _3_氛基六氛氣杂革混合反应，以1_环丙基_6, 7_二氣_1， 4-二氢-4-氧-3喹啉羧酸和（R)-3-氨基六氢氮杂蕈为起始原料，在有机碱/有机溶剂 体系中回流缩合后酸洗旋干即可得到（R)-7_(3-氨基六氢-1H-氮杂箪-1-基）-1_环 丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉，再将（R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂革 -1-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉溶解在氯仿中，加入氯化亚砜反 应后蒸干即可得到（R) _7_(3_氨基六氢-1H-氮杂蕈-1-基）_8_氯-1-环丙基-6-氟-1， 4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉盐酸盐即贝西沙星盐酸盐。
[0021] 与现有技术相比，本发明的盐酸贝西沙星的制备方法具有以下有益效果：
[0022] 1、原料比较容易得到，其中使用到的原料如：1-环丙基-6，7-二氯-1，4-二 氢-4-氧-3喹啉羧酸和（R)-3-氨基六氢氮杂革都是很常用的原料，而且价格比较便宜；
[0023] 2、每个步骤的反应条件都很温和，不需要高温加热或者需要低温反应等，这些反 应条件都比较温和，易于操作，不复杂；
[0024] 3、产物的收率高，经过多次反复的试验，本发明的平均收率28. 8%，远远大于现有 合成路线中得到产物的总收率20. 88%。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明实施例中盐酸贝西沙星的制备方法的合成路线图。
【具体实施方式】
[0026] 为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体 实施例进行阐述。
[0027] 本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以 完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
[0028] 请参见图1，该图为本发明实施例中盐酸贝西沙星的制备方法的合成路线图。
[0029] 本发明提供的盐酸贝西沙星的制备方法，以1-环丙基_6, 7-二氯-1，4-二 氢-4-氧-3喹啉羧酸和（R) -3-氨基六氢氮杂箪为起始原料，在有机碱/有机溶剂体系中回 流缩合后酸洗旋干即可得到（R) _7_ (3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-1-环丙基-6-氟-1， 4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉，再将（R) -7-(3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-1-环丙 基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-羧酸喹啉溶解在氯仿中，加入氯化亚砜反应后蒸干即可 得到（R) -7- (3-氨基六氢-1H-氮杂革-1-基）-8-氯-1-环丙基