1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及1，3, 5-三取代吡唑类化 合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌（prostatecancer,PCa)是威胁男性健康的常见肿瘤，近十年来，PCa 在我国的发病率呈明显的上升趋势，已经成为发病率增长最快的肿瘤之一。绝大多数前 列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖，因此雄激素去除疗法（androgendeprivation therapy，ADT，又称去势疗法）是目前临床上用于前列腺癌的一线治疗方法。雄激素去 除疗法通过阻断雄激素的生成和阻断内源性雄激素在靶器官上与雄激素受体（androgen receptor，AR)的结合（AR拮抗剂）来阻断雄激素作用于癌细胞从而抑制其生长。然而， 经过12?18个月的治疗，几乎所有开始对ADT响应的前列腺癌患者都会复发，即使血清 睾酮在去势水平，患者肿瘤仍会进展，这一阶段被称为去势抵抗性前列腺癌（castration resistanceprostatecancer,CRPC)〇
[0003]AR拮抗剂在前列腺癌的治疗中占据重要地位，AR拮抗剂竞争结合雄激素受体，抑 制雄激素对靶器官的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前临床上使用的AR拮抗剂种类较 少，按化学结构可分为留体类和非留体类，非留体类AR拮抗剂因副作用小在临床上广泛应 用，包括氟他胺（Flutamide)、尼鲁米特（Nilutamide)、比卡鲁胺（Bicalutamide)、恩扎鲁 特（Enzalutamide)。前列腺癌患者服用上述药物一段时间后都会产生抗性，表现为前列腺 特异性抗原（PSA)水平持续上升，肿瘤进展，这可能与上述药物具有相似的化学结构有关。 因此，临床迫切需要研究开发具有全新化学结构的非留体雄激素受体拮抗剂。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗前列腺癌活性的吡唑类非留体雄激 素受体拮抗剂一 1，3, 5-三取代吡唑类化合物，本发明还提供该类化合物的制备方法及其在 制药中的用途。
[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0006] 1，3, 5-三取代吡唑类化合物，结构如通式⑴所示：
【主权项】
1. 1，3, 5- H取代化哇类化合物，结构如通式（I)所示：
其中，Ri为氨、团素、甲基或立氣甲基恥为甲基、己基、正丙基、异丙基、环丙基或4-8个 碳的脂肪姪链或环；Rs、R4、Rs、Re或R 7的结构相同或不同，皆取自下列基团：氨、团素、甲基、 H氣甲基、甲氧基、H氣甲氧基、己快基、硝基或膳基；X为撰基、醜胺基、脈、硫脈。
2. 根据权利要求1所述的1，3, 5-H取代化哇类化合物，其特征在于；R 1为对位的氣、 氯、漠、甲基或立氣甲基；R2为甲基，己基；R 3、R4、Rs、Re或R 7的结构相同或不同，皆取自下列 基团：氨、氣、氯、漠、甲基、立氣甲基、甲氧基、立氣甲氧基、己快基、硝基或膳基；X为撰基、 醜胺基。
3. 根据权利要求1所述的1，3, 5-H取代化哇类化合物，其特征在于：为下述化合物之 --. ? 1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-对甲基苯甲丽（7aM01); 1-甲基-3-(4-漠苯基）-lH-化哇-5-对甲基苯甲丽（7cM01); N-苯基-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺巧aMOl); N-(2-漠苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM02); N- (3-漠苯基）-1-甲基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM03); N-(4-漠苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM04); N- (2- H氣甲基苯基）-1-甲基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM05); N-(3-( H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM06); N- (4- ( H氣甲基）苯基）-1-甲基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM07); N-(2-氯基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM08); N- (3-氯基苯基）-1-甲基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM09); N-(4-氯基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aMlO); N，3-双（4-氣苯基）-1-甲基-1H-化哇-5-甲醜胺巧aMll); N-(4-H氣甲氧基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM12); N-(对甲苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺巧aM13); N-(3-硝基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM14); N-(3-己快基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-[^比哇-5-甲醜胺巧aM15); N-(4-氯基-1-甲基-3-(H氣甲基）苯基）-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺 巧aM16); N-化3, 4-H氣苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM17); N-(3-氯-4-氣苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-[]比哇-5-甲醜胺巧aM18); N-(3-氯-2-氣苯基）-3-(4-氣苯基）-1-甲基-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM19);
N-(3-氯-4-氛基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-IH-[]比哇-5-甲醜胺巧aM20); N-(4-氯基-3-甲氧基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺巧aM21); N-化4-二氯基苯基）-1-甲基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM22); N-(4-氯-3-(H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺 巧aM23); N-(2-氣-5-(H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺 巧aM24); N-(4-漠-3-(H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺 巧aM25); N-(4-氣-3-(H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺 巧aM26); N-(3-漠-4-甲基苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM27); N- (3-漠-2-甲基苯基）-1-甲基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM28); N-(3-漠-4-氣苯基）-1-甲基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧aM29); N-(对甲苯基）-1-甲基-3-(4-氯苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺巧bM01); N-(3-( H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-氯苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧bM02); N-(3-( H氣甲基）苯基）-1-甲基-3-(4-漠苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧cMOl); N-(4-氣苯基）-1-甲基-3-(4-漠苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧cM02); N- (3-漠苯基）-3- (4-漠苯基）-1-甲基-1H-化哇-5-甲醜胺（8cM03); N-(对甲苯基）-1-甲基-3-(4-漠苯基）-lH-化哇-5-甲醜胺巧cM04); N-苯基-1-己基-3-(4-氣苯基）-lH-[]比哇-5-甲醜胺巧aEOl); N- (3-氣苯基）-1-己基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址02); N，3-双（4-氣苯基）-1-己基-1H-化哇-5-甲醜胺巧址03); N- (4-氯苯基）-1-己基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址04); N-(4-甲基苯基）-1-己基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址05); N- (3-漠苯基）-1-己基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址06); N- (4-漠苯基）-1-己基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址07); N-(3-H氣甲基苯基）-1-己基-3-(4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址08); N- (4- H氣甲基苯基）-1-己基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址09); N- (3-氯苯基）-1-己基-3- (4-氣苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧址10); N-苯基-1-己基-3-对甲苯基-1H-化哇-5-甲醜胺巧祀01); N-(3-漠苯基）-1-己基-3-对甲苯基-1H-化哇-5-甲醜胺巧祀02); N-(4-漠苯基）-1-己基-3-对甲苯基-1H-化哇-5-甲醜胺巧祀03); N-(4-氯苯基）-1-己基-3-对甲苯基-1H-化哇-5-甲醜胺巧祀04); N-(3- H氣甲基苯基）-1-己基-3-对甲苯基-1H-化哇-5-甲醜胺巧祀05); N-(4- H氣甲基苯基）-1-己基-3-对甲苯基-1H-化哇-5-甲醜胺巧祀06); N-(3-H氣甲基苯基）-1-己基-3-(4-H氣甲基苯基）-1H-化哇-5-甲醜胺巧eEOl); N