作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及嘧啶酮衍生物，并且涉及它们的制备和治疗用途。
【背景技术】
[0002] 疟疾是在世界范围内感染介导的死亡（mortality)的主要原因之一。恶性疟原虫 (Plasmodium falciparum)型寄生虫感染侵袭接近2. 25亿人，每年引起超过781000例死亡 且主要影响5岁以下的儿童。近年来所观察到的疾病的实质性回归（substantial return) 是由于若干因素，包括：
[0003] -载体（vector)，即痕蚊属（anopheles)，其变得对标准廉价杀虫剂具有抗性， [0004]-处于风险区的人口增加，及主要地，
[0005] -恶性疟原虫（造成疾病致死形式的寄生虫）的各种株对常用药物（例如氯喹 (chloroquine)和甲氟喹（mefloquine))的抗性。自 2001 年以来，青蒿素（artemisinin) 及其衍生物已被世界卫生组织（World Health Organization)视为恶性痕原虫介导的非并 发性疟疾的治疗选择。然而，已观察到对青蒿素类发生抗性的明显迹象。
[0006] 疟原虫属株（具体地为恶性疟原虫）对大多数抗疟疾药物的抗性的扩展证实了 ： 对开发具有新颖作用模式由此使得交叉抗性的风险能够降低的新颖化合物存在迫切需要。 人类激酶是治疗各种病状的有效靶标且已提出恶性疟原虫的激酶组作为开发新颖药物的 新颖祀标库，而上位探索这些新颖药物对痕疾的治疗（Doerig and Meijer(2007)Expert Opin.Ther. Targets 11,279-290)〇
[0007] 恶性疟原虫的激酶组由64种激酶组成，其中一些与人类激酶同源（Ward等人 (2004)BMC Genomics 5, 79)。遵循该同源方法，一组作用于人类磷脂酰肌醇-3-激酶的 CF3-嘧啶酮衍生物已被鉴别为人类红细胞中的寄生虫生长抑制剂。此外，最近已鉴别出了 疟原虫磷脂酰肌醇-3-激酶（称为PfPI3K)，并且已证明该激酶与人类磷脂酰肌醇之间存在 关系（Vaid等人（2010)Blood 115,2500-2507)。PfPI3K介入胞吞作用机制以及介入运输 宿主血红蛋白，因此在维持感染的人类红细胞的寄生虫的生长中起重要作用。因此可借此 推断出疟原虫激酶PfPI3K可为本发明化合物的靶标。
[0008] 人类PI3K在人类细胞的信号传导和运输中起重要作用（Engelman等人（2006) Nature Rev. Genetics 7,606-619)。PI3K/Akt/mT0R信号传导机制是细胞生命、细胞增殖 和蛋白质合成的基本调节器（essential regulator)。经由包括IA类ΡΙ3Κ(ΡΙ3Κα和 β)的PI3K/Akt轴的胰岛素信号传导途径对葡萄糖体内稳态（homeostasis)是关键的。 胰岛素受体信号传导的下游衰减在2型糖尿病的发生中起重要作用。I类PI3K、PI3K γ 和PI3K δ的其它同工型参与免疫功能和炎症（Ihle和Povis (2010) Current Opinion in Drug Discovery&Development 13,41-49)。小鼠中 ΡΙ3Κα 或 ΡΙ3Κβ 的抑制导致胚胎死亡 (embryonic lethality) (Bi 等人（1999) J. Biol. Chem. 274, 10963-10968 ;Bi 等人（2002) Mamm Genome 13,169-172)。此外，显示PI3K γ或PI3K δ缺陷的小鼠表现出免疫功能的缺 陷（Okkenhaug等人（2002)Science 297, 1031-1034)。有关ΡΙ3Κ抑制的潜在且可观察的副 作用的概述可参见 Cully 等人（(2006) Nature Rev. 6, 184-192)及 Ihle 和 Powis ((2009) Mol. Cancer Ther. 8, 1-9)的文章。
[0009] III类PI3K(g卩PIK3C3/VPS34)的抑制还可产生不良副作用，例如在感觉神经元中 条件化抑制VPS34后小鼠的快速神经元变性（Zhou等人（2010)PNAS 107, 9424-9429)。 [0010] 总之，在人类中由于PI3K的抑制出现的潜在副作用的可提及的非限制性实例 包括与胰岛素信号传导抑制有关的代谢紊乱，伴有血糖升高、胰岛素敏感性降低、糖尿 病、大脑功能的失调，伴有诱导精神分裂症（schizophrenia)和帕金森病（Parkinson's disease)症状的可能性以及神经变性（neurodegeneration)和免疫抑制。还应当注 意的是，在对PI3K/mT0R轴的抑制剂的临床研究期间，已观察到恶心（nausea)、腹泻 (diarrhea)、疲劳（tiredness)、呕吐（vomiting)、皮疫（skin eruption)和肝损伤（liver damage)〇 toon] 基于这些观察，显而易见的是，当靶向疟原虫属的脂质激酶组以治疗疟疾时，抑制 人类PI3K脂质激酶可具有高度不期望作用且应加以避免。
[0012] CF3-嘧啶酮衍生物已述于专利申请WO 2011/001112和WO 2011/001113中，用于 制备用于治疗各种癌症的药物以及用于治疗寄生虫疾病例如疟疾。这些化合物被描述为人 类PI3K的抑制剂。
[0013] 本发明化合物具有以下优点：尽管本发明的化合物衍生自人类PI3K(具体为 PI3Kc〇的抑制剂，但本发明化合物并不抑制这类人类激酶，然而仍为寄生虫生长的抑制 剂。
[0014] 类似的激酶组存在于所有的疟原虫物种例如恶性疟原虫（P. falciparum)、间 日痕原虫（P. vivax)、三日痕原虫（P. malariae)、卵形痕原虫（P. ovale)和诺氏痕原虫 (P.knowlesi)中。本发明化合物由此可用于治疗由上文提及的所有寄生虫诱导的疟疾。 此外，在其它寄生虫例如锥虫属（Trypanosoma)(例如布氏锥虫（T.brucei)、克氏锥虫 (T.cruzei))和利什曼原虫属（Leishmania)(例如硕大利什曼原虫（L. major)、杜氏利什 曼原虫（L.donovani))中发现这些激酶。本发明化合物由此可用于治疗昏睡症（sleeping sickness)、查格斯病（Chagas disease)、各种形式的利什曼原虫病（leishmaniasis)和其 它寄生虫感染。
[0015] 其它寄生虫例如血吸虫属（schistosomes)、弓形虫属（toxoplasma)和艾美 虫属（Eimeria)也使用激酶进行细胞调节。因此，本发明化合物可用于治疗血吸虫病 (schistosomiasis)(裂体血吸虫（bilharzia))、弓形虫病（toxoplasmosis)和球虫病 (coccidiosis)〇
【发明内容】
[0016] 本发明涉及式（I)化合物，其呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：
[0017]
[0018] 其中：
【主权项】
1.式（I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式：
其中： > n表示0或1 ; > Y表不选自以下的桥连的吗啉：
> L表示连接基-CH2-C〇-，由此羰基官能团与取代基&连接，或者表示（Ci-Cj烷基， 所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基烷基和羟基； > &表示： -直链的、支链的、环状的或部分环状的（q-Q)烷基，其任选地取代有一个或多个选自 以下的取代基：羟基、芳基和三氟甲基， -(c3-c6)环烷基，其任选地取代有羟基， -芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-nh2、 式-NH-CO-NH-^i-C；)烷基的脲基、吗啉基、式-SOf^i-Q)烷基的基团、（Ci-Q)烷氧基，所 述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基： 0卤素原子， 〇羟基或（crc5)烷氧基， 〇基团-C0R3，其中1?3表不选自以下的取代基：杂环烧基和轻基， 〇基团-conr4r4，，其中&和R4，如下文所定义， 0基团-NR4R4，，其中&和1?4，如下文所定义， 0杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的杂原子， 0杂芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、（Ci-Cj烷基、羟 基和-nh2; -杂芳基，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其任选地取代有 一个或多个选自以下的取代基： 0卤素原子， 0 (CfC3)烷基，其任选地取代有一个或多个卤素原子， 〇 (Ci-Q)烷氧基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、（c3-c5) 环烷基、杂芳基，所述杂芳基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、 (crc3)烷基、羟基和-nh2， 0基团-NR5R5，，其中1?5和R5，，相同或不同，独立地表不选自以下的取代基：氢原 子、烷基、（c3-c5)环烷基和直链的或支链的（Ci-Cj烷基，所述烷基任选地取 代有一个或多个轻基， -吡啶基，其携带两个连接的相邻基团，与携带它们的两个碳一起形成包含氮原子和氧 原子的杂环， -杂环烷基，其包含一个或多个选自氧和氮原子的杂原子，所述氮原子任选地取代有选 自以下的取代基：甲酰基、乙酰基和烷基， -基团-nr6r6，，其中不同的&和1?6，表示（Ci-Q)烷基和（Ci-Q)烷氧基， >当n表示1时，则R2表示氢原子，以及当n表示0时，则R2表示甲基； >尺4和1?4，，相同或不同，独立地表不氢原子或（Ci_C3)烧基。
2.权利要求1的式（I)化合物，呈碱的形式或者与酸或碱的加成盐的形式，特征在于：kn表示0或1 ; > Y表示选自以下的桥连的吗啉：
> L表示连接基-CH2-C〇-，由此羰基官能团与取代基&连接，或者表示（Ci-Cj烷基， 所述烷基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基烷基和羟基； >札表示： -直链的或支链的（Q-Q)烷基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基 和芳基， -(C3_C6)环烧基， -芳基，其任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、羟基、氰基、-nh2、 式-NH-CO-NH-^i-C；)烷基的脲基、吗啉基、式-SOf^i-Q)烷基的基团、（Ci-Q)烷氧基，所 述烷氧基任选地取代有一个或多个选自以下的取代基： 0卤素原子， 〇羟基或（crc5)烷氧基， 〇基团-C0R3，其中1?3表不选自以下的取代基：杂环烧基和轻基， 〇基团-conr4r4，，其中&和R4，如下文所定义， 0基团-NR4R4，，其中&和1?4，如下文所定义， 0杂环烷基，其包含一个或两个选自氮原子和氧原子的