1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的合成中间体和硫代核苷的合成 ...的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及对于作为药物有用的硫代核巧的制造等有用的化合物及其制造方法。
[0002] 此外，本发明还设及对于作为抗肿瘤剂有用的1-(2-脱氧-2-氣-4-硫 代-0 -D-阿拉伯快喃糖基）胞喀晚（l-(2-deox}f-2-fluo;r〇-4-thi〇-|3 -D-arabinofurano S^)c^osine)的制造等有用的化合物及其制造方法。
【背景技术】
[0003] 已知氧原子被替换成硫原子的硫代核巧显示抗病毒活性和/或抗肿瘤活性。
[0004] 例如已知，1-(2-脱氧-2-氣-4-硫代-0 -D-阿拉伯快喃糖基）胞喀晚（W下有 时称为"化合物A")具有优异的抗肿瘤活性，作为肿瘤治疗剂是有用的（专利文献1)。作 为化合物A的制造方法，已知例如使用1，2:5, 6-二-0-亚异丙基-a-D-阿洛糖的方法（专 利文献1)。另外，还已知使用5-0-节基-2, 3-0-亚异丙基-k来苏糖酸-1，4-内醋的方法 (专利文献2)。
[0005] 另外，作为含硫5元环化合物的制造方法，已知使丫-面代醋与硫代己酸钟反应的 方法（非专利文献1)、使丫-面代酬与硫氨化钢反应的方法（非专利文献2)等。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[000引专利文献1 ;国际公开第1997/038001号小册子
[0009] 专利文献2 ;国际公开第2011/074484号小册子
[0010] 非专利文献
[0011] 非专利文献1 ;。卡一十瓜?才：7'' ? ^尹^シ十瓜?个S乂hy-（Journalof MedicinalChemistry)、2003 年、第 46 卷、第 389-398 页
[001引 非专利文献2 ;3- 口lfアシ?。卡一十瓜?才六?才一方二ッ夕?个S乂hy一巧uropeanJournalofOrganicQiemistry)、2012 年、第 203-210 页
【发明内容】
[001引发明欲解决的课题
[0014] 但是，非专利文献1中记载的制造方法存在在极低温下（一78°C)下反应、使用操 作上需要注意的试剂、立体选择性低等问题。非专利文献2中记载的制造方法存在硫代核 巧的结构受到限定、反应性低的问题。
[0015] 另外，专利文献1和专利文献2中记载的制造方法存在工序数多、需要柱色谱法、 收率低、使用有害的试剂等问题。
[0016] 因此，强烈要求有为短时间、高反应率、高立体选择性且不使用工业制造上不优选 的反应条件、试剂的硫代核巧和化合物A的工业制造方法。
[0017] 本发明的课题在于提供一种对于硫代核巧的制造等有用的新型化合物及其制造 方法。
[0018] 另外，本发明的课题还在于提供一种对于作为抗肿瘤剂有用的化合物A的制造等 有用的新型化合物及其制造方法。
[0019] 用于解决课题的手段
[0020] 本发明者们为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现，通过使通式[1D]表示 的化合物与硫化合物反应，能够W短时间、高反应率、高立体选择性获得通式[1E]表示的 化合物。进而发现了，从通式[4Aa]表示的化合物经过通式[lAa]表示的化合物能够工业 制造硫代核巧。
[0021] 另外，本发明者们还发现了通式[1]表示的化合物是用于制造化合物A的有用的 中间体。进而本发明者们还发现了，从通式[4]表示的化合物经过通式[1]表示的化合物， 能够W短时间、高反应率、高立体选择性且不使用工业制造上不优选的反应条件、试剂地工 业制造化合物A，从而完成了本发明。
[0022] 目P，根据本发明，提供通式[1E]表示的化合物的制造方法，
[0023]
【主权项】
1. 通式[1E]表示的化合物的制造方法，其特征在于，使通式[ID]表示的化合物与硫化 合物反应；
通式[1E]中，1?'俨、1^、俨、1^和1^具有与下述基团相同的含义；
通式[id]中，RIprib相同或不同地表示氢原子、可被保护的羧基、可被取代的Cp6烷 基、可被取代的c2_6链烯基、可被取代的c 2_6炔基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基 团；r24p r2B相同或不同地表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠氮基、可被保护的氨基、可被 保护的羧基、通式[15]表示的基团、可被取代的CV 6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取 代的C2_ 6块基、可被取代的C i_6烧氧基、可被取代的C i_6烧基硫基、可被取代的芳基、可被取 代的芳氧基、可被取代的芳基硫基、可被取代的杂环式基团、可被取代的杂环式氧基或可被 取代的杂环式硫基；或者R 2SPR2b可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；R3Spr 3b相同或不 同地表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠氮基、可被保护的氨基、可被保护的羧基、通式[16] 表示的基团、可被取代的Cp 6烷基、可被取代的c 2_6链烯基、可被取代的c 2_6炔基、可被取代 的Cp6烧氧基、可被取代的C i_6烧基硫基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的 芳基硫基、可被取代的杂环式基团、可被取代的杂环式氧基或可被取代的杂环式硫基；或者 R3i^PR3B可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；或者R2Spr 3a可以一起形成通式[17]表示 的基团或原子键；或者R2A、R2B、R 34p R3b可以与它们所键合的碳原子一起形成可被取代的芳 香环；X表示离去基团； -OR2a [15] 通式[15]中，R2a表示羟基保护基； -OR3a [16] 通式[16]中，R3a表示羟基保护基； -O-Y1-O- [17] 通式[17]中，Y1表示可被取代的C η亚烷基或可被取代的硅氧烷基；左侧的原子键与 R2Am键合的碳原子键合。
2. 通式[IEa]表示的化合物的制造方法，其特征在于，使通式[IDa]表示的化合物与硫 化合物反应；
通式[lEa]中，1?'俨、1^、俨、1^和1^具有与下述基团相同的含义；
通式[IDa]中，RlPRD相同或不同地表示氢原子、可被保护的羧基、可被取代的C η 烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6炔基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式 基团；R2i^P R 2B相同或不同地表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠 氮基、可被保护的氨基、可 被保护的羧基、通式[15]表示的基团、可被取代的CV6烷基、可被取代的C 2_6链烯基、可被取 代的C2_6块基、可被取代的C i_6烧氧基、可被取代的C i_6烧基硫基、可被取代的芳基、可被取 代的芳氧基、可被取代的芳基硫基、可被取代的杂环式基团、可被取代的杂环式氧基或可被 取代的杂环式硫基；或者R 2SPR2b可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；R3Spr 3b相同或不 同地表示氢原子、羟基、卤原子、氰基、叠 氮基、可被保护的氨基、可被保护的羧基、通式[16] 表示的基团、可被取代的Cp6烷基、可被取代的c 2_6链烯基、可被取代的c 2_6炔基、可被取代 的Cp6烧氧基、可被取代的C i_6烧基硫基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的 芳基硫基、可被取代的杂环式基团、可被取代的杂环式氧基或可被取代的杂环式硫基；或者 R3i^PR3B可以一起形成可被取代的Cp6次烷基；或者R2Spr 3a可以形成通式[17]表示的基 团或原子键；或者R2A、R2B、R 34p R3b与它们所键合的碳原子一起可以形成可被取代的芳香 环；X表示离去基团； -OR2a [15] 通式[15]中，R2a表示羟基保护基； -OR3a [16] 通式[16]中，R3a表示羟基保护基； -O-Y1-O-[17] 通式[17]中，Y1表示可被取代的C η亚烷基或可被取代的硅氧烷基；左侧的原子键与 R2Am键合的碳原子键合。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R 14和R 1B相同或不同地为氢原子、可被 保护的羧基、可被取代的CV6烷基或可被取代的芳基；1?24和R2b相同或不同地为氢原子或通 式[15]表示的基团或可被取代的芳基；R 3SPR3b相同或不同地为氢原子、卤原子、可被保护 的氣基、通式[16]表不的基团、可被取代的CV 6烧基、可被取代的C i_6烧基硫基、可被取代的 芳氧基、可被取代的芳基硫基或可被取代的杂环式硫基；或者R2^PR 3a-起为通式[17]表 示的基团或原子键；或者R2A、R2B、R 3i^P R3B与它们所键合的碳原子一起为可被取代的苯环； -OR2a [15] 通式[15]中，R2a表示羟基保护基； -OR3a [16] 通式[16]中，R3a表示羟基保护基； -O-Y1-O- [17] 通式[17]中，Y1表示可被取代的C η亚烷基或可被取代的硅氧烷基；左侧的原子键与 R2Am键合的碳原子键合。
4. 根据权利要求1?3中