取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方 法和应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 组蛋白是染色质的基本结构核小体的重要组成部分。组蛋白的乙酰化/去 乙酰化共价修饰是染色体改造和基因表达的重要调节方式，其主要由组蛋白乙酰 基转移酶（histone acetyl transferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs)共同催化完成D在癌细胞中，HDACs的表达异常升高，HATs与HDACs 之间的动态平衡被打破，细胞周期抑制因子p21WAF1/apl的表达被抑制，肿瘤抑制因子p53的 稳定性和活性下降，而促进肿瘤血管生成的细胞因子HIF-I (缺氧诱导因子-1)和VEGF (血 管内皮生长因子）表达水平升高。因此，HDACs已成为抗肿瘤药物设计中的热门靶标。
[0003] 根据其结构域的不同，Zn+依赖的组蛋白去乙酰化酶（HDACs)被分为隶属于三个家 族的11个亚型。HDAC 1，2, 3, 8属于第I家族，第II家族被进一步分为IIa(HDAC 4, 5, 7, 9) 和IIb (HDAC 6, 10)两个亚族，HDAC 11是第IV家族的唯一成员。与I，II，IV不同，第III 亚族以NAD+为辅因子，目前有sirtuinl-7。HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达及其在 癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血管生成过程中发挥重要作用，证明HDACs与癌 症的发生发展密切相关。
[0004] 目前，已有三种HDACs泛抑制剂被美国FDA批准上市，其中，伏立诺他（SAHA)和 Romidepsin用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗，Belinostat用于外周T-细胞淋巴瘤的治疗。 然而已上市的HDACs抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏 毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是 抗肿瘤药物研宄中具有挑战性和研宄价值的课题。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰 化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] -、邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
[0008] -种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化 合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐：
[0009]
【主权项】
1. 一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是具有通式 I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，
通式I中，R是氛，硝基，齒素，一1^或一XfR1; 其中，X3)
R1是任选取代的芳基，杂芳基；基团或者取 代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C 6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8 环烷基，C6-Cltl芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取 代基在任何可及的位置连接； 通式 I 中，\是一CH2-或一（CH2)KCONH(CH2)ch2- ； 通式I中，X2不含或^
^ X2在苯环A的取代位置是间位或对位； 其中，当R是氛且乂1是一 CH2-时，父2是
2. 如权利要求1所述的取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在 于，通式I中， R是氢，硝基，齒素，一R1或一X3 - R1; 其中，&是
I是任选取代的C 5-C15芳基，以及含有5或 6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂 原子，所述杂原子独立地选自〇、S、N或氧化的S或N ;碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接 占. 基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C ^(^烷氧基， C1-C6烷基，C 3-C8环烷基，C 6-C1(l芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3 个上述基团或取代基在任何可及的位置连接； 通式 I 中，父丨是一CH2-或一（CH9)2ICONH(CH2) ch1- ； 通式I中，&不含或是
X2在苯环A的取代位置是间位或对位； 其中，当R是氢且乂1是一 CH2-时，父2是
3. 如权利要求1或2所述的取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特 征在于，通式I中， R是氢，硝基，齒素，一札或一X 3- Rl;X 3是
札是含有相 同或不同的1-3个取代基或没有取代的苯基、萘基、苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯、吡啶基、 哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻 唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、 咪唑基、三嗪基、呋喃基和苯并呋喃基；取代基是甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、 氰基、胍基、羧基，C 3-C8环烷基，C5-Cltl芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳 基； X1 是一CH2-或一（CH2) 2_5CONH (CH2) η -； &不含或是
X2在苯环A的取代位置是间位或对位； 其中，当R是氢且乂1是一 CH2-时，父2是
4.如权利要求1-3任一所述的取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其 特征在于，是下述化合物之一： 4-[3-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AA)， 3- [3-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AB)， 4- [4-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AC)， 3- [4-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AD)， 4- [5-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AE)， 3-[5-[1，1_二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AF)， 3- [6-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)_基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰 胺（4AG)， 4_[ [3-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2 (3H)-基]丙酰胺基]甲基]-N-羟基 苯甲酰胺（4AH)， 4_[ [5-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2 (3H)-基]戊酰胺基]甲基]-N-羟基 苯甲酰胺（4AI)， 4_[ [6-[1，1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2 (3H)-基]己酰胺基]甲基]-N-羟基 苯甲酰胺（4AJ)， (E)-3-