烟碱乙酰胆碱受体配体的利记博彩app

背景技术：

1、烟碱乙酰胆碱受体(nachr)已因其在外周和中枢神经元中的功能而被广泛研究，在外周和中枢神经元中，它们在调节神经传递中发挥作用。通常与中枢神经系统(cns)相关联的nachr已被证明存在若干亚型。最常见的nachr亚型是α4β2和α7亚型。α7nachr属于乙酰胆碱门控阳离子通道家族，相对于其他nachr亚型表现出不同的生物物理和药理学特性。

2、虽然这些受体主要在神经元组织中表达，但若干类型的免疫细胞也表达α7nachrmrna。表达α7nachr mrna的此类免疫细胞的实例有巨噬细胞、t-细胞、b-细胞、小胶质细胞、单核细胞和树突状细胞。防止过度炎症的免疫反应可以由cns通过其中从迷走神经释放乙酰胆碱的胆碱能抗炎通路来调节。因此，乙酰胆碱在其刺激后激活受神经支配组织(包括脾神经)的突触后α7nachr并进而抑制炎性细胞因子。

3、已知各种烟碱化合物与α7nachr相互作用并因此已被提议用于治疗。然而，这些已知的烟碱化合物的缺点在于它们与各种不良副作用相关联，例如通过刺激肌肉和神经节受体。

4、进而需要用于预防或治疗各种病患或病症(诸如cns病症)的化合物、组合物和方法，包括缓解这些病症的症状但没有相关的副作用。更具体而言，需要将影响cns功能而不显著影响那些可能诱导不良副作用(诸如在心血管和骨骼肌部位处有明显活性)的烟碱受体亚型的化合物、组合物和方法。

技术实现思路

1、根据本发明的一个方面，提供了一种通式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中r1和r2各自为可相同或不同的任选被取代的芳基基团，其中一个或两个芳基基团包含碳环或杂环芳族环并且其中一个或两个芳基基团是单环或多环的，

5、并且其中r1和r2是任选稠合的。

6、根据本发明的另一个方面，提供了一种通式(i)的化合物：

7、

8、或其药学上可接受的盐，

9、其中：

10、r1为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；并且

11、r2为卤素、三氟甲磺酸酯、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或不存在；

12、或者其中r1和r2一起形成任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。

13、还提供了一种包含通式(i)的化合物的药物组合物、通式(i)的化合物的用途、包含通式(i)的化合物的组合物的用途以及制造通式(i)的化合物的方法，如现在应参考的所附独立权利要求中所定义。本发明的优选或有利特征在从属权利要求中阐述并在下文进一步描述。

14、本发明的通式(i)的化合物有利地影响中枢神经系统，而不诱导烟碱受体亚型的潜在不良副作用。这些潜在不良副作用可包括在心血管和骨骼肌部位处有明显活性。

15、更具体而言，本发明的通式(i)的化合物为α7nachr激动剂，其为急性和慢性咳嗽患者提供了一种新颖的非麻醉治疗方法。如下所述，通过抑制豚鼠中由柠檬酸引发的咳嗽反应，在体内实验中证实了选择性α7nachr激动剂作为根据本发明的镇咳剂的潜在应用。

16、另外，如本文所述的α7nachr激动剂可能有益于咳嗽源头的治疗。在肺部疾病的临床前研究中，α7nachr激动剂在急性肺损伤、过敏原攻击和革兰氏阴性细菌感染的模型中表现出抗炎作用。

17、根据本发明的一个方面，提供了一种通式(i)的化合物：

18、

19、    

20、或其药学上可接受的盐。r1和r2可各自为可相同或不同的任选被取代的芳基基团，其中一个或两个芳基基团可包含碳环或杂环芳族环并且其中一个或两个芳基基团可以是单环或多环的，并且其中r1和r2可以是任选稠合的。

21、根据本发明的另一个方面，提供了一种通式(i)的化合物：

22、

23、或其药学上可接受的盐。r1可为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。r2可为卤素、三氟甲磺酸酯、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或可以不存在。r1和r2一起可形成任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。

24、如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。

25、如本文所用，术语“芳基”是指环中含有6至14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。常见的芳基基团包括c6-c14芳基，例如，c6-c10芳基。c6-c14芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联苯烯基和芴基基团。“任选被取代的芳基”基团可包括如本文所述的取代基。

26、如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子(例如，5至10个环原子)并含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子的芳族基团。杂芳基基团的实例包括噻吩基(thienyl/thiophenyl)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furyl/furanyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、二苯并氧硫杂环己烷基、吡咯基(包括但不限于2h-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基(pyridyl/pyridinyl)(包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、quinozalinyl、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在杂芳基基团在环中含有氮原子的情况下，这样的氮原子可呈n-氧化物的形式，例如，吡啶基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物和嘧啶基n-氧化物。“任选被取代的杂芳基”基团可包括如本文所述的取代基。

27、任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团的碳环或杂环芳族环的所述或每个芳族环、通式(i)的任选被取代的芳基的芳基、和通式(i)的任选被取代的杂芳基的杂芳基为3-至10-元环，例如5-至10-元环。例如，通式(i)的一个或两个芳基基团的碳环或杂环芳族环的所述或每个芳族环、通式(i)的任选被取代的芳基的芳基、和通式(i)的任选被取代的杂芳基的杂芳基可为3-元环、4-元环、5-元环、6-元环、7-元环、8-元环、9-元环或10-元环。

28、任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团和通式(i)的每个芳基或杂芳基是单环的。例如，通式(i)的一个或两个芳基基团和通式(i)的每个芳基或杂芳基可独立地选自：苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。在一个实施方案中，r1不包括苯基。

29、任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团和通式(i)的每个芳基或杂芳基是多环的。例如，通式(i)的一个或两个芳基基团和通式(i)的每个芳基或杂芳基可独立地选自：萘基、蒽基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、噻吩并吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和薁基。

30、任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团和通式(i)的每个芳基或杂芳基独立地选自：苊烯、乙酰酚蒽烯、吖啶、蒽嵌蒽、蒽、9,10-蒽二酮、9(10h)-蒽酮、蒽醌、蒽酮、苯并[e]乙酰酚蒽烯、苯并[c]吖啶、苯并[a]蒽、7h-苯并[de]蒽-7-酮、苯并蒽酮、苯并[b]苯并[c]苯并[g]苯并[c]噌啉、苯并[a]二苯并噻吩、苯并[b]荧蒽、苯并[ghi]荧蒽、苯并[j]荧蒽、苯并[k]荧蒽、11h-苯并[a]芴、11h-苯并[b]芴、7h-苯并[c]芴、苯并[h]萘并[1,2-f]喹啉(quinolene)、苯并[b]萘并[2,1-d]噻吩、苯并[rst]戊芬、苯并[ghi]苝、苯并[c]菲、苯并[a]芘、苯并[e]芘、苯并[f]喹啉、苯并[h]喹啉、苯并[b]苯并菲、联苯烯、9h-咔唑、蒄、4h-环戊[def]菲、环戊[cd]芘、二苯并[a,h]吖啶、二苯并[a,j]吖啶、二苯并[c,h]吖啶、二苯并[a,c]蒽、二苯并[a,h]蒽、二苯并[a,j]蒽、7h-二苯并[a,g]咔唑、13h-二苯并[a,i]咔唑、7h-二苯并[c,g]咔唑、二苯并[b,def]二苯并[def,mno]二苯并[def,p]二苯并[b,h]菲、二苯并[a,e]芘、二苯并[a,h]芘、二苯并[a,i]芘、二苯并[a,1]芘、二苯并噻吩、荧蒽、9h-芴、9h-芴-9-酮、茚并[1,2,3-cd]芘、1h-吲哚、异喹啉、并四苯、萘、萘并[1,2,3,4-def]萘并[2,3-f]喹啉、戊芬、苝、1h-萉(phenalene)、菲醌、菲、9,10-菲二酮、菲啶、1,10-菲咯啉、菲并[4,5-bcd]噻吩、吩嗪、非那宗、苉、芘、喹啉、苯并菲和9h-呫吨。

31、任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团和通式(i)的每个芳基或杂芳基是被取代的，例如被1、2或3个取代基所取代。

32、任选地，取代基独立地选自：烷基、烯基、杂环基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、卤素(例如，f、cl、br或i)、--or'、--nr'r”、--cf3、--cn、--no2、--sr'、--n3、--c(＝o)nr'r”、--nr'c(＝o)r”、--c(＝o)r'、--c(＝o)or'、--oc(＝o)r'、--o(cr'r”)、--c(＝o)r'、--so2r'和--so2nr'r”，其中r'和r”各自为氢、低级烷基。低级烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。例如，取代基可以是直链或支链烷基，包括c1-c8，优选c1-c5，诸如甲基、乙基或异丙基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基)。

33、任选地，r'和r”结合以形成环状官能团。

34、任选地，取代基独立地选自：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烷硫基。

35、任选地，通式(i)的r1选自：1,3,4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

36、任选地，通式(i)的r2选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯基。

37、任选地，通式(i)的r1和r2可以是稠合的。因此，通式(i)的r1和r2可键合在一起以形成任选被取代的芳基基团。通式(i)的r1和r2可一起形成碳环或杂环芳族环。通式(i)的r1和r2可一起形成单环或多环基团。例如，通式(i)的r1和r2可一起形成5-元环、6-元环、7-元环、8-元环、9-元环、10-元环、11-元环、12-元环、13-元环、14-元环、15-元环、16-元环或17-元环。

38、任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团可包含碳环或杂环芳族环。任选地，通式(i)的一个或两个芳基基团可以是任选被取代的碳环或杂环芳族环。

39、任选地，通式(i)的r1和r2可一起形成任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。在这种情况下，通式(i)的r1和r2可独立地为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。因此，通式(i)的r1和r2可键合在一起以形成任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基基团。通式(i)的r1和r2可一起形成单环或多环基团。例如，通式(i)的r1和r2可一起形成5-元环、6-元环、7-元环、8-元环、9-元环、10-元环、11-元环、12-元环、13-元环、14-元环、15-元环、16-元环或17-元环。

40、任选地，化合物选自：

41、4-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯；

42、4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯；和

43、4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。

44、有利地，当与盐水对照相比时，4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯显著减少柠檬酸诱导的咳嗽计数。

45、此外，4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯在剂量比被认为是“金标准”麻醉性咳嗽抑制剂的可待因低大约20至30倍时也显示出咳嗽潜伏期的显著改善。

46、因此，在本发明的一个优选实施方案中，提供了：4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯或其药学上可接受的盐。

47、在本发明的一个优选实施方案中，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐：

48、

49、任选地，药学上可接受的盐选自以下中的一种或多种：氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，诸如醋酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐，或水合物或乙醇溶剂化物。

50、任选地，通式(i)的化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。“水合物”是指通过水分子与溶质的分子或离子结合形成的络合物。“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子结合形成的络合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂化物意在包括水合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。一般而言，溶剂化形式等同于未溶剂化形式并且涵盖在本发明的范围内。任选地，通式(i)的化合物可作为固体材料存在，例如以多种结晶或无定形形式。一般而言，所有物理形式对于本发明所设想的用途都是等效的并且旨在在本发明的范围内。

51、“互变异构体”意指由其中分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物(参见jerry march,advanced organic chemistry:reactions,mechanisms andstructures,第四版,john wiley&sons,第69-74页(1992))。互变异构体也指两种或更多种处于平衡状态并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体之一。本文描述的化合物可具有一种或多种互变异构体并因此包括各种异构体。这些化合物的所有此类异构形式都明确包括在本发明中。

52、“异构体”意指具有相同的分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。“立体异构体(stereoisomer和stereoisomers)”是指在其具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键的情况下以不同的立体异构形式存在的化合物，并因此可作为个别立体异构体或作为混合物产生。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此为不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如其键合到四个不同的基团时，一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征可在于其不对称中心的绝对构型，并且通过cahn和prelog的r-和s-排序规则来描述，或通过分子使偏振光平面旋转的方式来描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可作为个别对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。除非另有说明，否则该描述旨在包括个别立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见advanced organic chemistry,第6版,j.march,john wiley andsons,纽约,2007的第4章中的论述)，区别在于一个或多个立体中心的手性。

53、本发明还涵盖与本文叙述的化合物相同但事实是一个或多个原子被替换为原子质量或质量数与自然界中通常所见的原子质量或质量数不同的原子的同位素标记化合物。可并入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2h(氘、d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。除非另有陈述，否则当某位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置应理解为以其天然丰度同位素组成具有氢或其同位素，诸如氘(d)或氚(3h)。本发明的某些同位素标记化合物(例如，用3h和14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化(即，3h)和碳-14(即，14c)及氟-18(即，18f)同位素因为其易于制备和其可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2h)进行取代可提供某些治疗优势，这是由于代谢稳定性更大(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)，并因此在一些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记化合物一般可通过遵循类似于本文描述的那些的程序通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。

54、根据本发明，还提供了包含本文描述的化合物和药学上或治疗上可接受的赋形剂或载体的药物组合物，例如包含通式(i)的化合物和药学上或治疗上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。例如，药物组合物可包含4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯或其药学上可接受的盐。

55、药学上可接受的赋形剂或载体可包括填充剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，它们可被选择以便于通过特定途径施用化合物。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等。载体还包括生理学上相容的液体作为溶剂或用于悬浮液，包括例如注射用水(wfi)的无菌溶液、盐水溶液、右旋糖溶液、hank溶液、林格氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等。赋形剂还可包括例如胶体二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉末状纤维素、大晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、syloid、stearowet c、氧化镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油、矿物油、聚乙二醇(例如，peg 400或peg 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如，2-羟丙基-.δ.-环糊精)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、十六烷基三甲基溴化铵、tpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯或聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇酯)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脱水山梨醇脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、右旋糖化物(dextrates)、葡聚糖、糊精、右旋糖、乙酸纤维素、麦芽糊精、聚二甲硅氧烷、聚右旋糖(polydextrosem)、壳聚糖、明胶、hpmc(羟丙基甲基纤维素)、hpc(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。

56、根据本发明，还提供了一种用于治疗疾病或病症的本文描述的化合物，例如用于治疗疾病或病症的通式(i)的化合物。例如，4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯或其药学上可接受的盐可用于治疗疾病或病症。

57、根据本发明，还提供了一种用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体(nachr)介导的疾病或病症的本文描述的化合物，例如用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体(nachr)介导的疾病或病症的通式(i)的化合物。例如，4-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯或其药学上可接受的盐可用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体(nachr)介导的疾病或病症。

58、有利地，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，竞争性地抑制放射性标记的α-银环蛇毒素与人α7nachr亚型的结合，平衡常数(ki)值为1-1000nm。因此，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，适合用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体(nachr)介导的疾病或病症。

59、表达“介导”，例如“由nachr介导”，应理解为意指与nachr的活性相关。

60、例如，表述“介导”可理解为意指“由……控制”，例如“转录或翻译控制”，或“转录或翻译调节”，例如上调或下调。优选地，表述“由nachr介导”可理解为与nachr离子通道的激活(即，打开)有关。更具体地，nachr离子通道的构象变化可在结合化合物时发生，导致m1-m4结构域的四级对称扭曲，从而打开疏水门并进而允许离子通过。例如，该过程可涉及对一价na+和k+离子及ca2+离子的渗透性。有利地，nachr改变细胞内钙水平的能力可导致不同的下游细胞内通路诸如神经元信号传导和可塑性的激活。此外，表述“介导”可理解为包括促进细胞内信号传导，例如通过包含在α7亚基的细胞内环中的g蛋白结合簇。

61、任选地，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，可使nachr脱敏。因此，本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物，可适用于对nachr脱敏。因此，还提供了一种用作nachr脱敏剂的本文描述的化合物，例如通式(i)的化合物。

62、更具体地，nachr可在激活后快速转变到闭合状态，然后是脱敏状态。脱敏是由于激动剂刺激引起的生物反应的丧失。在洗脱配体时，受体可返回到基础或静止变构状态。

63、根据本发明，还提供了本文描述的化合物在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，例如通式(i)的化合物在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途。

64、根据本发明，还提供了一种治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用本文描述的化合物或本文描述的药物组合物的步骤。例如，提供了一种治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用通式(i)的化合物或包含通式(i)的化合物的药物组合物的步骤。例如，治疗疾病或病症的方法可包括向有此需要的患者施用4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯或本文描述的药物组合物的步骤。

65、任选地，所述疾病或病症为由α7nachr介导的疾病或病症。

66、任选地，所述疾病或病症选自：认知和神经退行性疾病；精神障碍，诸如精神分裂症；急性伤害性、神经病理性或炎性疼痛；以及情感障碍，诸如抑郁和激动。

67、例如，疾病或病症可选自：

68、i)疼痛，包括急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经病理性疼痛、慢性疼痛、严重慢性疼痛、术后疼痛、与癌症相关的疼痛、心绞痛、肾绞痛或胆绞痛、月经痛、偏头痛、痛风、关节炎、类风湿病、腱鞘炎、血管炎、三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病变疼痛、灼痛、腰痛、去传入综合征(deafferentation syndrome)和臂丛撕脱伤中的一种或多种；

69、ii)代谢综合征、体重增加、i型糖尿病、ii型糖尿病或糖尿病性神经病变；

70、iii)炎症，包括银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、特发性肺纤维化、慢性和急性炎症、银屑病、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、同种异体移植排斥、慢性移植排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核吞噬细胞依赖性肺损伤、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、镰状细胞疾病中的急性胸部综合征、炎症性肠疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、口疮性口炎、贮袋炎、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、血栓形成和移植物抗宿主反应中的一种或多种；和/或

71、iv)认知，包括年龄相关记忆损伤、轻度认知损伤、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、轻度至中度阿尔茨海默型痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、中风、aids痴呆综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、失读症、精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症患者的认知缺陷和精神分裂症患者的认知功能障碍中的一种或多种。

72、药物组合物可用于改善与这些病患、疾病和病症相关联的任何症状。

73、优选地，治疗用于预防和/或抑制咳嗽、咳嗽进展、改善咳嗽症状和改善咳嗽复发。治疗可用于治疗咳嗽源头。在下文中，“咳嗽”应理解为涉及从肺部排出空气，例如，从受试者(例如人类受试者)的肺部排出空气。有利地，本发明的化合物，例如通式(i)的化合物，可用作镇咳剂。因此，还提供了一种用作镇咳剂的本文描述的化合物，例如用作镇咳剂的通式(i)的化合物。更具体地，镇咳剂可通过中枢机制或外周机制或两种机制的混合来抑制咳嗽。

74、本文描述的药物组合物可用作选择性α7nachr激动剂。本文描述的药物组合物也可用作镇咳剂。本文描述的药物组合物也可用作抗炎剂，例如用作急性肺损伤、过敏原攻击和/或革兰氏阴性细菌感染的抗炎剂。因此，本文描述的药物组合物可用于治疗炎症，例如用于治疗急性肺损伤、治疗过敏原攻击和/或治疗革兰氏阴性细菌感染。

75、本文描述的化合物也可作为辅助疗法与现有疗法联合使用，例如用于管理任何前述类型的疾病和病症。在这样的情况下，优选以最小化对nachr

76、亚型(诸如与肌肉和神经节相关联的亚型)的影响的方式施用活性成分。这可通过靶向药物递送和/或通过调整剂量来实现，使得在不达到取得显著副作用所需的阈值剂量的情况下获得所需效果。

77、任选地，根据本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是口服施用化合物。

78、任选地，根据本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以干粉形式施用化合物。优选地，化合物为干粉4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯，例如干粉吹入的4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。

79、任选地，根据本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以雾化形式施用化合物。优选地，化合物为雾化的4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。

80、任选地，根据本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以0.1mg至1g/kg/天的剂量口服施用化合物。

81、例如，可以至少约0.00001mg/kg/天、至少约0.0001mg/kg/天、至少约0.001mg/kg/天、至少约0.01mg/kg/天、至少约0.1mg/kg/天、至少约0.2mg/kg/天、至少约0.3mg/kg/天、至少约0.4mg/kg/天、至少约0.5mg/kg/天的剂量口服施用化合物。化合物可包括给定端点的任何范围。

82、例如，化合物可以，化合物以不超过约0.01g/kg/天、不超过约0.1g/kg/天、不超过约0.5g/kg/天、不超过约0.9g/kg/天、不超过约1g/kg/天、不超过约1.1g/kg/天、不超过约1.2g/kg/天、不超过约1.5g/kg/天、不超过约2g/kg/天的剂量口服施用。化合物可包括给定端点的任何范围。

83、例如，化合物可以至少约0.00001mg/kg/天至不超过约2g/kg/天、至少约0.0001mg/kg/天至不超过约1.5g/kg/天、至少约0.001mg/kg/天至不超过约1.2g/kg/天、至少约0.01mg/kg/天至不超过约1.1g/kg/天、至少约0.1mg/kg/天至不超过约1g/kg/天、至少约0.2mg/kg/天至不超过约0.9g/kg/天、至少约0.3mg/kg/天至不超过约0.5g/kg/天、至少约0.4mg/kg/天至不超过约0.1g/kg/天、至少约0.5mg/kg/天至不超过约0.01g/kg/天的剂量口服施用。化合物可包括给定端点的任何范围。

84、例如，根据本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以0.1mg/kg/天、0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、0.4mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1mg/kg/天、2mg/kg/天、3mg/kg/天、4mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、15mg/kg/天、20mg/kg/天、25mg/kg/天、30mg/kg/天、35mg/kg/天、40mg/kg/天、45mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天、150mg/kg/天、200mg/kg/天、250mg/kg/天、300mg/kg/天、350mg/kg/天、400mg/kg/天、450mg/kg/天、500mg/kg/天、550mg/kg/天、600mg/kg/天、650mg/kg/天、700mg/kg/天、750mg/kg/天、800mg/kg/天、850mg/kg/天、900mg/kg/天、950mg/kg/天、1000mg/kg/天、1100mg/kg/天、1200mg/kg/天、1300mg/kg/天、1400mg/kg/天、1500mg/kg/天、1600mg/kg/天、1700mg/kg/天、1800mg/kg/天、1900mg/kg/天、2000mg/kg/天口服施用化合物。化合物可包括给定端点的任何范围。

85、任选地，本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是以5mg至2g/天口服施用化合物。

86、例如，可以至少约0.1mg/天、至少约1mg/天、至少约3mg/天、至少约4mg/天、至少约5mg/天、至少约5.1mg/天、至少约6mg/天、至少约10mg/天、至少约50mg/天的剂量口服施用化合物。化合物可包括给定端点的任何范围。

87、例如，化合物可以不超过约0.2g/天、不超过约0.5g/天、不超过约1g/天、不超过约1.5g/天、不超过约2g/天、不超过约2.5g/天、不超过约3g/天、不超过约5g/天、不超过约10g/天的剂量口服施用。化合物可包括给定端点的任何范围。

88、例如，化合物可以至少约0.1mg/天至不超过约10g/天、至少约1mg/天至不超过约5g/天、至少约3mg/天至不超过约3g/天、至少约4mg/天至不超过约2.5g/天、至少约5mg/天至不超过约2g/天、至少约5.1mg/天至不超过约1.5g/天、至少约6mg/天至不超过约1g/天、至少约10mg/天至不超过约0.5g/天、至少约50mg/天至不超过约0.2g/天的剂量口服施用。化合物可包括给定端点的任何范围。

89、例如，化合物可以1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、8mg/天、9mg/天、10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、450mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、850mg/天、900mg/天、950mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1400mg/天、1500mg/天、1600mg/天、1700mg/天、1800mg/天、1900mg/天、2000mg/天、2100mg/天、2200mg/天、2300mg/天、2400mg/天、2500mg/天的剂量口服施用。化合物可包括给定端点的任何范围。

90、关于数值的表述“约”应理解为意指±10％，优选±5％，例如，±10％w/w，优选±5％w/w。

91、任选地，本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是组合物呈片剂的形式。片剂可以是膜包衣片剂。本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是组合物呈胶囊的形式，例如明胶胶囊。

92、任选地，本文描述的用于用途的化合物、用途或方法可以是肠胃外、局部、经直肠、经粘膜或经肠施用化合物。

93、根据本发明，还提供了一种制造通式(i)的化合物的方法，如方案(i)中所示：

94、

95、任选地，r1和r2如上文所定义，例如，对于通式(i)的化合物，r1和r2各自为可相同或不同的任选被取代的芳基基团，其中一个或两个芳基基团包含碳环或杂环芳族环并且其中一个或两个芳基基团是单环或多环的，并且其中r1和r2是任选稠合的。替代地，对于通式(i)的化合物，r1为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，并且r2为卤素、三氟甲磺酸酯、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或不存在。

96、如本领域技术人员将显而易见的，式(i)的化合物包括4-取代的1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。虽然可以制备本发明的化合物的方法可能有所不同，但可有利地使用目标化合物的合成过程中生成的中间体来制备化合物，这在上文方案(i)中示出。

97、虽然其他合成策略对于本领域技术人员来说将是显而易见的，但可以从奎宁环-3-酮开始制备芳基取代的1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。可以使用büchner–curtius–schlotterbeck反应来促进三氟甲磺酸化后奎宁环-3-酮的一个碳环扩环和与芳基卤化物的suzuki偶联。可经由suzuki交叉偶联反应实现式(i)中芳基基团的多种组合。

98、化合物的具体实例

99、本发明的代表性化合物的实例包括(但不限于)以下化合物：

100、4-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯

101、

102、4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯

103、和

104、4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯

105、

106、带编号段落

107、在以下带编号段落中描述了本发明的各方面：

108、1.一种通式(i)的化合物：

109、

110、或其药学上可接受的盐，

111、其中r1和r2各自为可相同或不同的任选被取代的芳基基团，其中一个或两个芳基基团包含碳环或杂环芳族环并且其中一个或两个芳基基团是单环或多环的，

112、并且其中r1和r2是任选稠合的。

113、2.根据带编号段落1的化合物，其中一个或两个芳基基团的碳环或杂环芳族环的所述或每个芳族环为3-至10-元环，例如5-元环或6-元环。

114、3.根据带编号段落1或带编号段落2的化合物，其中一个或两个芳基基团是单环的。

115、4.根据带编号段落3的化合物，其中一个或两个芳基基团独立地选自：苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。

116、5.根据带编号段落1或带编号段落2中任一项的化合物，其中一个或两个芳基基团是多环的。

117、6.根据带编号段落5的化合物，其中一个或两个芳基基团独立地选自：萘基、蒽基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧戊环基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、噻吩并吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和薁基。

118、7.根据任一前述带编号段落的化合物，其中一个或两个芳基基团被例如1、2或3个取代基所取代。

119、8.根据带编号段落7的化合物，其中所述取代基独立地选自：烷基、烯基、杂环基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、卤素(例如，f、cl、br或i)、--or'、--nr'r”、--cf3、-cn、--no2、--sr'、--n3、--c(＝o)nr'r”、--nr'c(＝o)r”、--c(＝o)r'、--c(＝o)or'、--oc(＝o)r'、--o(cr'r”)、--c(＝o)r'、--so2r'和--so2nr'r”，其中r'和r”各自为氢、低级烷基(例如，直链或支链烷基，包括c1-c8，优选c1-c5，诸如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基)，并且其中r'和r”任选地结合以形成环状官能团。

120、9.根据带编号段落8的化合物，其中所述取代基独立地选自：氰基、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基和烷硫基。

121、10.根据任一前述带编号段落的化合物，其中r1选自：1,3,4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

122、11.根据任一前述带编号段落的化合物，其中r2选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯基。

123、12.根据任一前述带编号段落的化合物，其中所述化合物选自：

124、4-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯；

125、4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯；和

126、4-(6-苯基哒嗪-3-基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。

127、13.根据带编号段落12的化合物，其中所述化合物为4-(6-苯基-3-吡啶基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-烯。

128、14.根据任一前述带编号段落的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自以下中的一种或多种：氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，诸如醋酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐，或水合物或乙醇溶剂化物。

129、15.一种通式(i)的化合物：

130、

131、或其药学上可接受的盐，

132、其中：

133、r1为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；并且

134、r2为卤素、三氟甲磺酸酯、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或不存在；

135、或者其中r1和r2一起形成任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。

136、16.一种药物组合物，其包含根据带编号段落1至15中任一项的化合物和药学上或治疗上可接受的赋形剂或载体。

137、17.根据带编号段落1至15中任一项的化合物，其用于治疗疾病或病症。

138、18.根据带编号段落1至15中任一项的化合物，其用于治疗由α7烟碱乙酰胆碱受体(nachr)介导的疾病或病症。

139、19.根据带编号段落1至15中任一项的化合物在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途。

140、20.一种治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用根据带编号段落1至15中任一项的化合物或根据带编号段落16的药物组合物的步骤。

141、21.根据带编号段落17或带编号段落18的用于治疗疾病或病症的化合物、根据带编号段落19的用途或根据带编号段落20的方法，其中所述治疗用于预防和/或抑制咳嗽、咳嗽进展、改善咳嗽症状和改善咳嗽复发。

142、22.根据带编号段落17或带编号段落18的用于治疗疾病或病症的化合物、根据带编号段落19的用途或根据带编号段落20的方法，其中所述疾病或病症选自：认知和神经退行性疾病；精神障碍，诸如精神分裂症；急性伤害性、神经病理性或炎性疼痛；以及情感障碍，诸如抑郁和激动。

143、23.根据带编号段落21或带编号段落22的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中口服施用所述化合物。

144、24.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以0.1mg至1g/kg/天的剂量口服施用所述化合物。

145、25.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以至少约0.00001mg/kg/天、至少约0.0001mg/kg/天、至少约0.001mg/kg/天、至少约0.01mg/kg/天、至少约0.1mg/kg/天、至少约0.2mg/kg/天、至少约0.3mg/kg/天、至少约0.4mg/kg/天、至少约0.5mg/kg/天的剂量口服施用所述化合物。

146、26.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以不超过约0.01g/kg/天、不超过约0.1g/kg/天、不超过约0.5g/kg/天、不超过约0.9g/kg/天、不超过约1g/kg/天、不超过约1.1g/kg/天、不超过约1.2g/kg/天、不超过约1.5g/kg/天、不超过约2g/kg/天的剂量口服施用所述化合物。

147、27.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以至少约0.00001mg/kg/天至不超过约2g/kg/天、至少约0.0001mg/kg/天至不超过约1.5g/kg/天、至少约0.001mg/kg/天至不超过约1.2g/kg/天、至少约0.01mg/kg/天至不超过约1.1g/kg/天、至少约0.1mg/kg/天至不超过约1g/kg/天、至少约0.2mg/kg/天至不超过约0.9g/kg/天、至少约0.3mg/kg/天至不超过约0.5g/kg/天、至少约0.4mg/kg/天至不超过约0.1g/kg/天、至少约0.5mg/kg/天至不超过约0.01g/kg/天的剂量口服施用所述化合物。

148、28.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以5mg至2g/天口服施用所述化合物。

149、29.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以至少约0.1mg/天、至少约1mg/天、至少约3mg/天、至少约4mg/天、至少约5mg/天、至少约5.1mg/天、至少约6mg/天、至少约10mg/天、至少约50mg/天的剂量口服施用所述化合物。

150、30.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以不超过约0.2g/天、不超过约0.5g/天、不超过约1g/天、不超过约1.5g/天、不超过约2g/天、不超过约2.5g/天、不超过约3g/天、不超过约5g/天、不超过约10g/天的剂量口服施用所述化合物。

151、31.根据带编号段落23的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中以至少约0.1mg/天至不超过约10g/天、至少约1mg/天至不超过约5g/天、至少约3mg/天至不超过约3g/天、至少约4mg/天至不超过约2.5g/天、至少约5mg/天至不超过约2g/天、至少约5.1mg/天至不超过约1.5g/天、至少约6mg/天至不超过约1g/天、至少约10mg/天至不超过约0.5g/天、至少约50mg/天至不超过约0.2g/天的剂量口服施用所述化合物。

152、32.根据带编号段落23至31中任一项的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中所述组合物呈片剂的形式。

153、33.根据带编号段落21或带编号段落22的用于治疗疾病或病症的化合物、用途或方法，其中肠胃外、局部、经直肠、经粘膜或经肠施用所述化合物。

154、34.一种制造通式(i)的化合物的方法，如方案(i)中所示：

155、

156、其中r1和r2为如带编号段落1至11或15中任一项中所定义。