孟鲁司特钠晶体及其制备方法和药物组合物与流程

本发明属于化学医药领域，具体涉及孟鲁司特钠晶体及其制备方法和用途。
背景技术：
：孟鲁司特钠(montelukastsodium)，化学名为[r-(e)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构如式1所示：孟鲁司特钠是一种口服的选择性白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(cyslt1)受体，从而能够改善气道炎症，有效控制哮喘症状。目前，数种不同晶型的孟鲁司特钠已被发现，如：国际专利公开申请wo2011033470a1公开了孟鲁司特钠晶体d1，并公开了这种晶体的制备方法，采用二氯甲烷和正己烷的混合溶剂对无定型的孟鲁司特钠进行处理即可得到孟鲁司特钠晶体d1；又如：美国专利us7560559b2公开了孟鲁司特钠晶体a及b，并公开了制备方法，采用乙腈对孟鲁司特钠固体进行处理，在不同的条件下可分别制备得到孟鲁司特钠晶体a或b；再如：美国专利us7544805b2公开了一种无定型孟鲁司特钠，并公开了这种无定型孟鲁司特钠制备方法，将孟鲁司特钠溶解于水中，采用冷冻干燥或者喷雾干燥的方法可得到无定型孟鲁司特钠；再如：美国专利us8450491b2公开了一种无定型孟鲁司特钠，并公开了这种无定型孟鲁司特钠制备方法，将孟鲁司特酸与氢氧化钠在甲醇中反应，所得固体用正己烷处理可得到无定型孟鲁司特钠。技术实现要素：本发明提供了一种不同于所有现有技术的新型的孟鲁司特钠晶体，这种孟鲁司特钠晶体在以2θ表示的x-射线粉末衍射谱图上，在11.96±0.20°、13.43±0.20°、15.15±0.20°、16.71±0.20°、17.14±0.20°、17.60±0.20°、18.45±0.20°、19.46±0.20°、19.99±0.20°、20.58±0.20°、21.84±0.20°、23.60±0.20°、24.68±0.20°、25.61±0.20°、29.20±0.20°、33.46±0.20°、35.44±0.20°、37.58±0.20°、39.37±0.20°、41.80±0.20°具有特征衍射峰；在差热分析图谱上，在161.2±0.5℃具有外推熔点。本发明还提供了上述孟鲁司特钠晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：a、将孟鲁司特钠固体加入到醇类溶剂中，加热到50～70℃溶解完全，加入羧酸酯类溶剂；b、降温到0℃左右，析出晶体；c、过滤出晶体，干燥，得到所述孟鲁司特钠晶体。其中，上述制备方法中，步骤a所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任何一种。其中，上述制备方法中，步骤a所述醇类溶剂与孟鲁司特钠固体的体积重量比为5～15∶1。其中，上述制备方法中，步骤a所述羧酸酯类溶剂为：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯中的任何一种。其中，上述制备方法中，步骤a所述的羧酸酯类溶剂与醇类溶剂的体积比为2～5∶1。本发明还提供了上述方法所制备的孟鲁司特钠晶体的药物组合物，该组合物由孟鲁司特钠晶体与一种或多种药学可接受的辅料组成，具体组成成分为：孟鲁司特钠晶体5毫克、羧甲基纤维素钠65毫克、硬脂酸镁0.5毫克、乳糖270毫克、微晶纤维素12毫克、酒石酸2毫克、阿斯巴甜1.5毫克以及适量的矫味剂。本发明还提供了一种上述药物组合物制成的咀嚼片剂。本发明的有益效果在于：本发明提供了一种现有技术未见报道的孟鲁司特钠晶体及其制备方法，这种晶体不仅具有更高的纯度，而且引湿性低、对温度稳定，便于长期储存、延长药物的有效期。附图说明图1：本发明实施例1制备的孟鲁司特钠晶体的x-射线衍射图谱。图2：本发明实施例2制备的孟鲁司特钠晶体的x-射线衍射图谱。图3：本发明实施例3制备的孟鲁司特钠晶体的x-射线衍射图谱。图4：本发明实施例4制备的孟鲁司特钠晶体的x-射线衍射图谱。图5：本发明实施例1制备的孟鲁司特钠晶体的差热分析图谱。图6：本发明实施例2制备的孟鲁司特钠晶体的差热分析图谱。图7：本发明实施例3制备的孟鲁司特钠晶体的差热分析图谱。图8：本发明实施例4制备的孟鲁司特钠晶体的差热分析图谱。具体实施方式本发明提供了一种孟鲁司特钠晶体及其制备方法，同时提供了一种含有该孟鲁司特钠晶体的药物组合物及由该组合物制成的咀嚼片剂。下面，通过实施例和附图对本发明的内容进行进一步说明。对比实施例孟鲁司特钠粗品的制备参考美国专利us8450491b2中的实施例4，制备了孟鲁司特钠粗品：将720克氢氧化钠溶解于50升甲醇中，冷却到-5℃，搅拌下分批加入10千克孟鲁司特酸，加完后保持相同温度搅拌反应30分钟，随后升温至30℃搅拌30分钟，加入250克活性炭，搅拌1小时后过滤除掉活性炭，滤液在40℃以下减压蒸掉甲醇，向残余物中加入80升正己烷，30℃搅拌1.5小时，在氮气气氛下过滤，固体用20升正己烷洗涤，在40℃减压干燥至恒重，得到白色固体9.83千克，即为孟鲁司特钠粗品。实施例1孟鲁司特钠晶体的制备将对比实施例制备的孟鲁司特钠粗品5克在搅拌下加入到25毫升甲醇中，加热至50℃，待固体全部溶解，保持50℃滴加醋酸甲酯50毫升，加完后，将温度降到0℃，减压过滤，用少量冷却到0℃的甲醇/醋酸甲酯混合溶剂洗涤，固体在室温下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末3.42克，即为孟鲁司特钠晶体，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的x-射线粉末衍射谱图上，在11.96°、13.43°、15.15°、16.71°、17.14°、17.60°、18.45°、19.46°、19.99°、20.58°、21.84°、23.60°、24.68°、25.61°、29.20°、33.46°、35.44°、37.58°、39.37°、41.80°具有特征衍射峰；在差热分析图谱上，在161.2℃具有外推熔点。实施例2孟鲁司特钠晶体的制备将对比实施例制备的孟鲁司特钠粗品5克在搅拌下加入到50毫升乙醇中，加热至60℃，待固体全部溶解，保持60℃滴加醋酸乙酯150毫升，加完后，将温度降到0℃，减压过滤，用少量冷却到0℃的乙醇/醋酸乙酯混合溶剂洗涤，固体在室温下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末4.26克，即为孟鲁司特钠晶体，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的x-射线粉末衍射谱图上，在11.91°、13.45°、15.11°、16.77°、17.11°、17.62°、18.43°、19.47°、19.96°、20.61°、21.89°、23.67°、24.70°、25.68°、29.13°、33.48°、35.47°、37.52°、39.31°、41.85°具有特征衍射峰；在差热分析图谱上，在161.1℃具有外推熔点。实施例3孟鲁司特钠晶体的制备将对比实施例制备的孟鲁司特钠粗品5克在搅拌下加入到75毫升正丙醇中，加热至70℃，待固体全部溶解，保持70℃滴加醋酸丁酯300毫升，加完后，将温度降到0℃，减压过滤，用少量冷却到0℃的正丙醇/醋酸丁酯混合溶剂洗涤，固体在室温下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末4.55克，即为孟鲁司特钠晶体，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的x-射线粉末衍射谱图上，在11.97°、13.47°、15.12°、16.77°、17.14°、17.65°、18.48°、19.41°、19.92°、20.53°、21.88°、23.58°、24.62°、25.63°、29.27°、33.48°、35.44°、37.55°、39.33°、41.85°具有特征衍射峰；在差热分析图谱上，在161.5℃具有外推熔点。实施例4孟鲁司特钠晶体的制备将对比实施例制备的孟鲁司特钠粗品5克在搅拌下加入到75毫升异丙醇中，加热至70℃，待固体全部溶解，保持70℃滴加醋酸丁酯375毫升，加完后，将温度降到0℃，减压过滤，用少量冷却到0℃的异丙醇/醋酸丁酯混合溶剂洗涤，固体在室温下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末4.62克，即为孟鲁司特钠晶体，该晶体具有以下特征：在以2θ表示的x-射线粉末衍射谱图上，在11.88°、13.48°、15.11°、16.71°、17.10°、17.60°、18.46°、19.60°、20.01°、20.50°、21.81°、23.61°、24.66°、25.66°、29.28°、33.44°、35.45°、37.52°、39.36°、41.87°具有特征衍射峰；在差热分析图谱上，在161.0℃具有外推熔点。实施例5孟鲁司特钠晶体的制备将对比实施例制备的孟鲁司特钠粗品5000克在搅拌下加入到75升异丙醇中，加热至70℃，待固体全部溶解，保持70℃滴加醋酸丁酯375升，加完后，将温度降到0℃，减压过滤，用少量冷却到0℃的异丙醇/醋酸丁酯混合溶剂洗涤，固体在室温下置于真空干燥箱中减压干燥到恒重，得到白色结晶性粉末4708克，即为孟鲁司特钠晶体。实施例6孟鲁司特钠晶体x-射线衍射实验以实施例1～4所得到的孟鲁司特钠晶体为样本，采用x’pertpromrdx-射线衍射仪(panalytical，netherland)进行实验，cukα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kv，管电流40ma，2θ扫描范围0°～60°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。得到了孟鲁司特钠晶体x-射线衍射图谱(附图：图1～图4)，由图1～图4可知：实施例所制备的孟鲁司特钠晶体在以2θ表示的x-射线粉末衍射谱图上，在11.96±0.20°、13.43±0.20°、15.15±0.20°、16.71±0.20°、17.14±0.20°、17.60±0.20°、18.45±0.20°、19.46±0.20°、19.99±0.20°、20.58±0.20°、21.84±0.20°、23.60±0.20°、24.68±0.20°、25.61±0.20°、29.20±0.20°、33.46±0.20°、35.44±0.20°、37.58±0.20°、39.37±0.20°、41.80±0.20°具有特征衍射峰，与现有技术所公开的所有孟鲁司特钠晶体的x-射线衍射图谱不相同。实施例7孟鲁司特钠晶体差热分析实验以实施例1～4所得到的孟鲁司特钠晶体为样本，采用exstar6000热机械分析仪(日本精工)进行实验，升温速度为10℃/分钟，升温范围为20至290℃。得到了孟鲁司特钠晶体的差热分析图谱(附图：图5～图8)，由图5～图8可知：实施例所制备的孟鲁司特钠晶体在161.2±0.5℃具有外推熔点，与现有技术所公开的所有孟鲁司特钠晶体的熔点不相同。实施例8孟鲁司特钠晶体引湿性考察以实施例1～4所得到的孟鲁司特钠晶体以及对照实施例制备的孟鲁司特钠粗品为样本，于温度25℃、相对湿度为80％的恒温箱内放置24小时，测定引湿性，测定结果见表1，可见实施例1～4所得到的孟鲁司特钠晶体在引湿性考察后增重率均小于0.2％，形态无变化，不具有引湿性；孟鲁司特钠粗品增重率为18.83％，外观结团、潮湿，引湿性很强。表1孟鲁司特钠晶体引湿性数据实施例1实施例2实施例3实施例4粗品实验前重量(毫克)1252513526119621416412948实验后重量(毫克)1254113548119841418415386增重率0.13％0.16％0.18％0.14％18.83％实验前外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末实验后外观白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末结团、潮湿实施例9孟鲁司特钠晶体温度稳定性考察以实施例1～4所得到的孟鲁司特钠晶体以及对照实施例制备的孟鲁司特钠粗品为样本，放置于温度40℃的恒温箱内放置分别于第0、5、10、30、60天测定hplc色谱纯度，测定结果见表2，可见实施例1～4所得到的孟鲁司特钠晶体在考察前后色谱纯度变化小，均大于99％，说明样品对温度相对稳定；孟鲁司特钠粗品在考察前后的色谱纯度由98.06％下降到96.86％，说明样品色谱纯度不高，且稳定性受温度影响大。表2孟鲁司特钠晶体温度稳定性数据(hplc归一化法)实施例10含有孟鲁司特钠晶体的药物组合物及其制备的咀嚼片剂药物组合物处方：实施例5制备的孟鲁司特钠晶体50克、羧甲基纤维素钠650克、硬脂酸镁5克、乳糖2700克、微晶纤维素120克、酒石酸20克、阿斯巴甜15克以及适量的矫味剂。制备方法：(1)将处方量的孟鲁司特钠晶体以及辅料加入配制罐中搅拌均匀，即得到药物组合物；(2)将上述药物组合物进行压片，片重调节为0.356克，即可得到10000片每片含有孟鲁司特钠晶体5毫克的咀嚼片剂。当前第1页12