本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法。
背景技术：
(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物作为一种重要的经典杂环化合物，广泛应用于医药、材料和合成等众多领域。然而由于原料不易获得，到目前为止，还没有相关文献报道该类化合物的相关合成方法。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法，该合成方法具有起始原料简单易制备、官能团兼容性好、反应条件温和且操作简单方便的优点。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于具体合成过程为：(1)以4-叠氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烃类化合物和1,2-联烯酮类化合物为反应原料，以碘化亚铜和n,n-二甲基乙二胺为催化体系，以氢氧化钠为碱，以碘甲烷为烷基化试剂，以二氧六环和乙腈为溶剂，于80℃通过串联的铜催化的环化反应和碱促进的缩合反应制得中间产物2-(1h-1,2,3-三氮唑基)联苯-4-羧酸乙酯类化合物；(2)以中间产物2-(1h-1,2,3-三氮唑基)联苯-4-羧酸乙酯类化合物为反应原料，以醋酸钯和三环己基膦为催化体系，以碳酸钾为促进剂，以甲苯为溶剂，在氮气保护下于120℃反应制得目标产物9-甲基-11-甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
其中r1为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基或苯甲基，r2为氢或甲氧基。
进一步优选，所述的(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：
(1)将4-叠氮基乙酰乙酸乙酯和末端炔烃类化合物溶于二氧六环中，再加入碘化亚铜和n,n-二甲基乙二胺，得到的混合物于室温搅拌20min，然后加入1,2-联烯酮类化合物的乙腈溶液和氢氧化钠，升温至80℃反应2h，加入碘甲烷继续反应1.5h，反应完毕后加水终止反应，快速柱层析分离得到中间产物2-(1h-1,2,3-三氮唑基)联苯-4-羧酸乙酯类化合物；
(2)将中间产物2-(1h-1,2,3-三氮唑基)联苯-4-羧酸乙酯类化合物、醋酸钯、三环己基膦和碳酸钾溶于甲苯中，在氮气保护下升温至120℃反应22h，再加水终止反应，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，快速柱层析分离得到目标产物9-甲基-11-甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物。
进一步优选，步骤(1)中4-叠氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烃类化合物、1,2-联烯酮类化合物、碘化亚铜、n,n-二甲基乙二胺、氢氧化钠和碘甲烷的投料摩尔比为1:1:1:0.1:0.2:2:5。
进一步优选，步骤(1)中4-叠氮基乙酰乙酸乙酯与二氧六环的投料配比为1mmol:2ml，4-叠氮基乙酰乙酸乙酯与乙腈的投料配比为1mmol:2ml。
进一步优选，步骤(2)中2-(1h-1,2,3-三氮唑基)联苯-4-羧酸乙酯类化合物、醋酸钯、三环己基膦和碳酸钾的投料摩尔比为1:0.04:0.08:2。
进一步优选，步骤(2)中2-(1h-1,2,3-三氮唑基)联苯-4-羧酸乙酯类化合物与甲苯的投料配比为1mmol:3ml。
本发明首次提出了一种(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物的合成方法，该合成方法具有以下优点：1、反应条件温和、工艺简单；2、起始原料4-叠氮基乙酰乙酸乙酯、末端炔烃类化合物和1,2-联烯酮类化合物等非环化合物制备方便或容易购买；3、该合成方法同时构造菲啶环中的三个环；4、最终合成的目标产物易于分离纯化。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在10ml的圆底烧瓶中加入1a(1mmol,102mg)、4-叠氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和2ml二氧六环，然后加入碘化亚铜(0.1mmol,19.1mg)和dmeda(0.2mmol,17.6mg)，得到的混合物于室温搅拌20min后，加入2ml乙腈与3a(1mmol,223mg)的混合溶液和氢氧化钠(2.0mmol,80mg)，升温至80℃继续反应2h，然后加入碘甲烷(5mmol,710mg)再反应1.5h。反应完毕后加5ml水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到中间产物5-甲基-2-(4-苯基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-甲氧基-2’-溴-(1,1’)-联苯-4-羧酸乙酯(4aa,196.8mg,40％)。然后将4aa(0.5mmol,246mg)、醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)、三环己基膦(0.04mmol,11.2mg)和碳酸钾(1mmol,138mg)溶于3ml甲苯中，在氮气保护下升温至120℃反应22h，然后加水终止反应，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到白色固体产物9-甲基-3-苯基-11-甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物(5aa,185.4mg,90％)。
4aa和5aa的表征数据如下：4aa,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.42(t,j＝6.8hz,3h),2.45(s,3h),3.52(s,3h),4.47(q,j＝6.8hz,2h),7.05(s,1h),7.08(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.18(dd,j＝7.2,7.6hz,1h),7.22(dd,j＝1.6,7.2hz,1h),7.28(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.37(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),7.77(d,j＝7.2hz,2h),7.93(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,61.8,62.9,122.4,122.7,125.6,127.1,127.4,128.1,128.2,128.8,129.5,129.8,130.2,131.1,132.3,137.3,138.5,140.9,146.8,152.3,166.7.hrms(esi):calcdforc25h23brn3o3[m+h]+:492.0923；found492.0927。
5aa,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.45(t,j＝7.2hz,3h),2.48(s,3h),4.01(s,3h),4.50(q,j＝6.8hz,2h),7.32(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.55-7.47(m,4h),7.72-7.70(m,2h),7.98(s,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),8.23(d,j＝8.4hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,61.8,63.4,120.4,122.9,123.4,123.8,123.9,125.2,126.9,127.7,128.78,128.82,129.2,129.8,131.9,132.2,134.3,140.9,148.2,167.1.hrms(esi):calcdforc25h22n3o3[m+h]+:412.1661；found412.1656。
实施例2
在10ml的圆底烧瓶中加入1b(1mmol,181mg)、4-叠氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和2ml二氧六环，然后加入碘化亚铜(0.1mmol,19.1mg)和dmeda(0.2mmol,17.6mg)，得到的混合物于室温搅拌20min后，加入2ml乙腈与3a(1mmol,223mg)的混合溶液和氢氧化钠(2.0mmol,80mg)，升温至80℃继续反应2h，然后加入碘甲烷(5mmol,710mg)再反应1.5h。反应完毕后加5ml水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到中间产物5-甲基-2-(4-(4-溴苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-甲氧基-2’-溴-(1,1’)-联苯-4-羧酸乙酯(4ba,307.8mg,54％)。然后将4ba(0.5mmol,285mg)、醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)、三环己基膦(0.04mmol,11.2mg)和碳酸钾(1mmol,138mg)溶于3ml甲苯中，在氮气保护下升温至120℃反应22h，然后加水终止反应，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到白色固体产物9-甲基-3-(4-溴苯基)-11-甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物(5ba,217.6mg,89％)。
4ba和5ba的表征数据如下：4ba,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.41(t,j＝6.8hz,3h),2.43(s,3h),3.50(s,3h),4.45(q,j＝7.2hz,2h),7.04(s,1h),7.07(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.21-7.15(m,2h),7.42(d,j＝7.6hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.91(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,61.8,63.0,121.9,122.4,122.8,127.1,127.2,127.3,128.1,129.2,129.5,129.8,131.1,131.9,132.3,137.3,138.6,140.8,145.8,152.2,166.6.hrms(esi):calcdforc25h22br2n3o3[m+h]+:570.0028；found570.0022.5ba,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.46(t,j＝8.0hz,3h),2.53(s,3h),4.09(s,3h),4.52(q,j＝6.8hz,2h),7.45(dd,j＝7.6,8.0hz,1h),7.64-7.61(m,3h),7.71-7.68(m,2h),8.07(d,j＝8.8hz,1h),8.08(s,1h),8.37(d,j＝8.4hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,61.8,63.4,120.5,122.8,123.1,123.6,123.8,123.9,125.2,127.2,127.9,128.9,129.4,131.3,131.5,132.1,134.5,139.8,148.4,167.1.hrms(esi):calcdforc25h20brn3o3[m+h]+:489.0688；found489.0692。
实施例3
在10ml的圆底烧瓶中加入1c(1mmol,116mg)、4-叠氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和2ml二氧六环，然后加入碘化亚铜(0.1mmol,19.1mg)和dmeda(0.2mmol,17.6mg)，得到的混合物于室温搅拌20min后，加入2ml乙腈与3a(1mmol,223mg)的混合溶液和氢氧化钠(2.0mmol,80mg)，升温至80℃继续反应2h，然后加入碘甲烷(5mmol,710mg)再反应1.5h。反应完毕后加5ml水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到中间产物5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3-甲氧基-2’-溴-(1,1’)-联苯-4-羧酸乙酯(4ca,303.6mg,60％)。然后将4ca(0.5mmol,253mg)、醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)、三环己基膦(0.04mmol,11.2mg)和碳酸钾(1mmol,138mg)溶于3ml甲苯中，在氮气保护下升温至120℃反应22h，然后加水终止反应，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到白色固体产物9-甲基-3-(3-甲基苯基)-11-甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物(5ca,198mg,93％)。
4ca和5ca的表征数据如下：4ca,yellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.44(t,j＝8.0hz,3h),2.37(s,3h),2.45(s,3h),3.51(s,3h),4.48(qd,j＝1.6,7.6hz,2h),7.06(s,1h),7.14-7.07(m,2h),7.25-7.18(m,2h),7.28(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.45(d,j＝7.6hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.64(s,1h),7.91(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,21.3,61.7,62.8,122.4,122.6,122.7,126.3,127.1,127.4,128.0,128.7,128.9,129.4,129.8,130.1,131.1,132.3,137.3,138.4,138.5,140.9,146.8,152.2,166.7.hrms(esi):calcdforc26h25brn3o3[m+h]+:506.1079；found506.1075.5ca,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.46(t,j＝7.2hz,3h),2.46(s,3h),2.53(s,3h),4.10(s,3h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),7.33(d,j＝7.6hz,1h),7.46-7.40(m,2h),7.62-7.52(m,3h),8.08(s,1h),8.14(d,j＝8.0hz,1h),8.36(d,j＝8.0hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,21.4,61.7,63.4,120.4,123.1,123.4,123.9,124.1,125.2,126.8,127.0,127.7,128.6,128.8,129.2,129.6,130.5,131.9,132.1,134.2,138.6,141.1,148.3,167.2.hrms(esi):calcdforc26h24n3o3[m+h]+:426.1818；found426.1821。
实施例4
在10ml的圆底烧瓶中加入1c(1mmol,116mg)、4-叠氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和2ml二氧六环，然后加入碘化亚铜(0.1mmol,19.1mg)和dmeda(0.2mmol,17.6mg)，得到的混合物于室温搅拌20min后，加入2ml乙腈与3b(1mmol,254mg)的混合溶液和氢氧化钠(2.0mmol,80mg)，升温至80℃继续反应2h，然后加入碘甲烷(5mmol,710mg)再反应1.5h。反应完毕后加5ml水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到中间产物5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三氮唑基)-3,5’-二甲氧基-2’-溴-(1,1’)-联苯-4-羧酸乙酯(4cb,375.2mg,70％)。然后将4cb(0.5mmol,253mg)、醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)、三环己基膦(0.04mmol,11.2mg)和碳酸钾(1mmol,138mg)溶于3ml甲苯中，在氮气保护下升温至120℃反应22h，然后加水终止反应，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到白色固体产物9-甲基-3-(3-甲基苯基)-6,11-二甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物(5cb,207.5mg,91％)。
4cb和5cb的表征数据如下：4cb,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.39(t,j＝6.8hz,3h),2.33(s,3h),2.42(s,3h),3.50(s,3h),3.62(s,3h),4.44(qd,j＝1.2,6.8hz,2h),6.60(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),6.76(d,j＝2.8hz,1h),7.03(s,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.23(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.53(d,j＝7.6hz,1h),7.63(s,1h),7.92(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.5,21.3,55.4,61.7,62.9,112.6,116.2,116.3,122.7,126.3,127.,127.94,128.7,128.9,129.5,130.1,132.9,138.0,138.5,140.8,146.9,152.3,158.4,166.6.hrms(esi):calcdforc27h27brn3o4[m+h]+:536.1185；found536.1189.5cb,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.44(t,j＝7.6hz,3h),2.42(s,3h),2.47(s,3h),3.88(s,3h),4.07(s,3h),4.50(q,j＝7.2hz,2h),6.93(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),7.39(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),7.54(s,1h),7.62(s,1h),7.88(s,1h),7.99(d,j＝8.8hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.4,21.4,55.5,61.7,63.3,106.7,116.50,116.54,120.4,124.0,124.9,125.6,126.7,127.8,128.6,128.7,129.4,130.5,132.0,132.3,134.0,138.5,139.8,148.2,160.1,167.1.hrms(esi):calcdforc27h26n3o4[m+h]+:456.1923；found456.1918。
实施例5
在10ml的圆底烧瓶中加入1c(1mmol,116mg)、4-叠氮乙酰乙酸乙酯2(1mmol,171mg)和2ml二氧六环，然后加入碘化亚铜(0.1mmol,19.1mg)和dmeda(0.2mmol,17.6mg)，得到的混合物于室温搅拌20min后，加入2ml乙腈与3a(1mmol,223mg)的混合溶液和氢氧化钠(2.0mmol,80mg)，升温至80℃继续反应2h，然后加入碘甲烷(5mmol,710mg)再反应1.5h。反应完毕后加5ml水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到中间产物5-甲基-2-(4-苄基-1h-1,2,3-三氮唑基)-3,5’-二甲氧基-2’-溴-(1,1’)-联苯-4-羧酸乙酯(4da,313.7mg,62％)。然后将4da(0.5mmol,253mg)、醋酸钯(0.02mmol,4.5mg)、三环己基膦(0.04mmol,11.2mg)和碳酸钾(1mmol,138mg)溶于3ml甲苯中，在氮气保护下升温至120℃反应22h，然后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到白色固体产物9-甲基-3-苄基-11-甲氧基-(1,2,3-三氮唑)[1,5-f]菲啶-10-羧酸乙酯类化合物(5da,195.9mg,92％)。
4da和5da的表征数据如下：4da,yellowoil.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.38(t,j＝7.2hz,3h),2.39(s,3h),3.49(s,3h),3.97(s,1h),4.42(q,j＝7.2hz,2h),6.95(d,j＝7.2hz,2h),6.98(s,1h),7.22-7.07(m,6h),7.28(s,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.4,31.7,61.7,62.9,122.4,124.8,126.3,127.0,127.8,128.3,128.4,129.6,129.7,130.9,132.2,137.3,138.2,138.9,140.9,146.4,152.3,166.7.hrms(esi):calcdforc26h25brn3o3[m+h]+:506.1079；found506.1068.5da,whitesolid.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝1.45(t,j＝8.0hz,3h),2.46(s,3h),4.08(s,3h),4.59(d,j＝7.2hz,2h),4.63(s,2h),7.17-7.14(m,1h),7.28-7.23(m,4h),7.45-7.38(m,2h),7.86(s,1h),7.90-7.89(m,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝14.3,19.4,33.3,61.7,63.4,120.3,122.9,123.2,123.9,124.2,125.0,126.5,126.6,128.25,128.33,128.62,128.64,129.1,131.9,134.1,137.9,138.7,148.1,167.1.hrms(esi):calcdforc26h24n3o3[m+h]+:426.1818；found426.1824。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。