一种含二氟氘代甲氧（硫）基官能团的芳香类化合物的合成方法与流程

本发明涉及含氘化合物合成技术领域，特别是涉及一种含二氟氘代甲氧基官能团或二氟氘代甲硫基官能团的芳香类化合物的合成方法。

背景技术：

2017年4月，美国fda批准了首个氘代药物，梯瓦公司的氘代丁苯那嗪(商品名austedo)，主要用于治疗亨廷顿舞蹈病，这标志着氘代药物时代的到来。含二氟甲氧基的化合物尤其是芳香类化合物在医药领域有着广泛的用途。关于引入二氟甲氧基的合成方法已经有很多报道，但是关于氘代二氟甲氧基芳香类化合物的合成至今鲜有报道。

我公司在专利cn106083736中公开了用酚钠、溴二氟乙酸乙酯和重水经自由基反应合成含硝基的氘代二氟甲氧基芳香化合物。这种方法通过验证适用性较差，并且反应温度较高，氘代率难以控制。

文献(huaxuexuebao1986，1，92-96)报道了用氘代乙醇做溶剂，利用氟磺酰基二氟类化合物产生二氟卡宾，制备氘代二氟甲氧基苯。缺点是氘代乙醇成本较高，不适宜放大生产。

文献(tetrahedron2009，65，5278–5283)报道了用溴二氟甲基膦酸二乙酯作为卡宾的来源，用20当量的氢氧化钾，乙腈和水做溶剂制备二氟甲氧(硫)基芳香化合物，该方法产率高，适用性好，条件温和。参考该文献，并将溶剂用水替换为重水，进行合成实验，结果只能得到较低氘代率(低于80％)的二氟氘代甲氧基芳香化合物，不能满足氘代药物纯度的要求。分析原因主要是反应体系中用到的氢氧化钾和乙腈都会严重影响产物中氘同位素的丰度，因此不适用于二氟氘代甲氧(硫)基官能团芳香类化合物的合成。

基于上述原因，有必要提供适用于含二氟氘代甲氧(硫)基官能团的芳香类化合物的合成方法，以提高合成产物的氘代率。

技术实现要素：

本发明主要解决的技术问题是提供一种含二氟氘代甲氧基官能团或二氟氘代甲硫基官能团的芳香类化合物的合成方法，具有氘代率高的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种含二氟氘代甲氧(硫)基官能团的芳香类化合物的合成方法，反应式如下：

在碱存在条件下，二氟卡宾供体与和重水反应，制得氘代产物

其中：

n为1～3的整数；

ar为芳基或杂芳基，或者，ar为任意取代的芳基或杂芳基，所述杂芳基中含有1-4个任选自o、s、n、p的杂原子；

x为o原子或s原子；

二氟卡宾供体为brcf2po(or)2或(氯二氟甲基)三甲基硅烷或(溴二氟甲基)三甲基硅烷，brcf2po(or)2中的r为c1～5的烷基；

碱base任选自na、k、li、mg、zn、al、nah、kh、lih、lialh4、kod、naod、naome、naoet、naobu、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；

有机溶剂solvent任选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、一缩乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。

优选地，含二氟氘代甲氧(硫)基官能团的芳香类化合物的合成方法，包括步骤：

将溶解到有机溶剂中，制得浓度为0.05～1.0mol/l的溶液；

惰性气体保护下，将溶液降温至-78℃～30℃，然后向所述溶液中分批次加入碱，碱的用量为1.0～30.0当量，加碱过程中控制反应内温低于25℃，之后反应0.5～18h；

然后再向反应体系中滴加重水，重水的用量为5.0～200.0当量，滴加重水过程中保持反应温度低于40℃，滴加完毕后，反应0.1～18h；

然后再添加二氟卡宾供体，二氟卡宾供体的用量为1.0～5.0当量，添加二氟卡宾供体过程中控制反应温度低于30℃，之后反应10min～18h，反应结束，制得氘代产物ar-xcf2d)n。再经进一步处理，可得氘代产物ar-xcf2d)n纯品。

以上所述的碱的用量为1.0～30.0当量、重水的用量为5.0～200.0当量、二氟卡宾供体的用量为1.0～5.0当量，都是相对于的量进行核算。

可选地，ar为苯基、萘基、联萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、1,10-菲啰啉基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基、甾体基；或取代的苯基、萘基、联萘基、蒽基、菲基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、1,10-菲啰啉基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基、甾体基，所述取代为一取代、二取代、三取代、四取代或五取代，取代基为卤素、氰基、硝基、酯基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷基、c1-6酰基、c1-6烷氨基、苯基或c3-6环烷氨基。

除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。

“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“烷基”优选为1至6个碳原子的烷基基团，即c1-c6烷基，更优选为c1-c4烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“烷氧基”指的是式-or基团，其中r是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

“卤素(卤代)”是指氟、氯、溴或碘取代基。

“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-ch2cl、-ch2cf3、-ch2ccl3、全氟烷基(例如，-cf3)等。

“卤代烷氧基”指的是式-or基团，其中r是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。

“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

“环烷氧基”指的是式-or基团，其中r为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。

“酰基”指的是式-c(o)r基团，其中r为如本文所定义的烷基。示例性的酰基包括乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。

酯基是指式-c(o)or的基团，其中r为如本文所定义的烷基。示例性的酯基包括-c(o)ome、-c(o)oet等。

“烷硫基”指的是式-sra基团，其中ra为h或如本文所定义的烷基。

“烷氨基”指的是式-nrarb基团，其中ra为h或如本文所定义的烷基，rb为如本文所定义的烷基。

“环烷氨基”指的是式-nrarb基团，其中ra为h、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，rb为如本文所定义的环烷基。

进一步可选地，ar为苯基、萘基、联萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾体基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基；或取代的苯基、萘基、联萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾体基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基，所述取代为一取代或二取代，取代基为卤素、氰基、苯基、硝基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基。

优选地，当中n取1时，ar为苯基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾体基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基；或取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、甾体基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基，所述取代为一取代或二取代，取代基为卤素、氰基、苯基、硝基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基。

优选地，当中n取2时，ar为联萘基或取代的联萘基。

优选地，二氟卡宾供体brcf2po(or)2中的r为甲基或乙基。

优选地，碱base为nah，有机溶剂solvent为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。

优选地，溶液的浓度为0.25mol/l，惰性气体保护下，将溶液降温至0℃～25℃。

优选地，碱的用量为10.0当量。

重水的用量为50.0当量。

二氟卡宾供体的用量为2.0当量。

本发明的有益效果是：本发明提供的合成方法，采用非质子性溶剂，在碱存在条件下，例如金属或者金属氢化物存在下，将酚羟基或者巯基中的氢转化为氢气除去，然后采用廉价的重水作为氘源，商业化的二氟卡宾供体作为二氟卡宾的来源，在温和的反应条件下，通过一步反应就可以得到高氘代率的二氟氘代甲氧(硫)基芳香类化合物该方法具有原料便宜易得，反应简单温和，产率高，氘代率高，易于生产放大等优点。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

将化合物2-萘酚(144mg，1mmol)溶解于4.0ml干燥(金属钠除水干燥)的1,4-二氧六环中，氩气保护下，冰水浴降温至15℃，分批次加入nah(60％，400mg，10mmol)，添加过程中保证反应体系温度低于25℃，然后反应0.5h，后缓慢滴加重水1ml(50mmol)，滴加过程中保证反应体系温度低于40℃，滴加完毕后反应0.5h，滴加溴二氟甲基磷酸二乙酯(534mg，2mmol)，滴加过程中保证反应体系温度低于30℃，升至室温反应0.5h。反应结束后，加入乙醚20ml，将有机相和水相分离，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤(20ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥后，30℃下浓缩，后进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，得无色油状物，低温放置后为白色固体(156mg，收率80％，氘代率98.7％)。所得化合物的分析数据信息为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ＝7.85-7.42(m,3h),7.50-7.42(m,3h),7.25(dd,j＝2.4hz,8.9hz,1h)；

¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3,ppm):δ＝-81.32(t,j＝11.6hz)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm):δ＝149.0(t,jc-f＝2.6hz),133.8,131.1,130.1,127.8,127.5,127.0,125.7,119.7,115.9(tt,jc-d＝33.7hz,jc-f＝256.6hz),115.4。

对以上数据信息分析，确定为目标化合物。

实施例2-实施例9

以下为实施例2-9，反应的其他条件与实施例1相同，区别仅在于调整了碱nah的用量，考察了在不同碱用量的条件下，对目标化合物收率和氘代率的影响。

从上表数据可以看出，碱的用量对收率影响较大，在8-15当量时，收率较高；但是碱的用量对氘代率影响不大，随着碱用量的调整，氘代率波动极小，且氘代率均≥98.5％。

实施例10-实施例16

以下为实施例10-16，反应的其他条件与实施例1相同，区别仅在于调整了重水的用量，考察了在不同重水用量的条件下，对目标化合物收率和氘代率的影响。

从上表数据可以看出，重水的用量对收率影响较大，在40当量时，收率达到65％，100当量以上时达到80％以上，考虑成本问题，可以选择50当量左右；同样，重水的用量对氘代率影响不大，随着重水用量的增加，氘代率从95％增至98.7％，在30当量以上，氘代率均≥98.5％。

实施例17-实施例20

以下为实施例17-20，反应的其他条件与实施例1相同，区别仅在于调整了滴加完毕溴二氟甲基磷酸二乙酯后升至室温反应的反应时间，考察了反应时间对目标化合物收率和氘代率的影响。

从上表数据可以看出，反应时间对收率影响不大，反应时间从10分钟延长到18小时，收率提高了10％，反应10分钟时，收率为70％，反应20分钟，收率提高到78％，反应时间再延长到18小时，收率为80％；反应时间对氘代率无明显影响，氘代率均为98.7％。

实施例21-实施例23

以下为实施例21-23，反应的其他条件与实施例1相同，区别仅在于更换了不同的二氟卡宾供体，考察了采用不同二氟卡宾供体对目标化合物收率和氘代率的影响。

从上表数据可以看出，不同的二氟卡宾供体对收率略有影响，对氘代率影响不大。

实施例24-实施例44

下面为实施例24-44，参照实施例1的合成方法，通过更换不同的起始化合物，制得了一系列不同的目标化合物，具体如下，其氘代率均在98％以上。

实施例45

将实施例1中二氟卡宾供体溴二氟甲基磷酸二乙酯的用量改为4mmol，即4.0当量，完成了实施例45。

实施例24-45制得的目标化合物的分析数据信息如下。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围。