一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法与流程

本发明专利涉及化学医药领域，特别是涉及一种醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法。

背景技术：

醋酸阿比特龙（abirateroneacetate），化学名为（3β）-17-（3-（吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构式如下所示：

醋酸阿比特龙由美国centocorortho公司研发的治疗前列腺癌药物，商品名为zytiga；国际上目前拥有醋酸阿比特龙合成工艺的企业为数不多。zytiga分别于2011年4月和2011年9月获得了美国fda及欧盟ema的批准，2015年8月18日patheoninc.在中国上市。

醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是cyp17（17α-羟化酶和c17,20-裂解酶）的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成，对转移性去势抵抗性前列腺癌有显著疗效。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用，阿比特龙可引起前列腺特异性抗原缓解和持续客观缓解，具有显著的抗肿瘤作用。

醋酸阿比特龙的制备方法公开于专利cn101044155b、cn103864878a、cn103421073b、cn103570791a、cn103665085b、cn102816200b、cn104558091a、cn105646636a、cn102030798b等，其中主要分为两条路线：其中一条以脱氢表雄酮为原料，先后通过乙酰化、磺酰化、钯催化与硼烷试剂偶联得到醋酸阿比特龙；另外一条路线以脱氢表雄酮为原料，先后通过水合肼还原、碘取代、钯催化与硼烷试剂偶联、乙酰化得到醋酸阿比特龙，具体反应式如下：

其中第一步反应用水合肼还原时容易将甾体上c5和c6的双键进行还原，产生如下杂质：

本领域技术人员熟知原料药中杂质含量对人体用药安全有显著影响，因此在商业化生产时必须控制原料药杂质含量，原料药中杂质限度越低越好。为了保证商业化产品质量，需对生产过程中产生的工艺杂质进行结构鉴定、寻找杂质产生原因和控制去除方法。

技术实现要素：

本发明的目的是公开一种醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法。通过对该还原杂质的研究：了解其化学结构、合成途径、寻找杂质产生原因及其控制去除方法，制备出高纯度的原料药，保证患者用药安全。

实现本发明的技术方案如下：

如化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基

如化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法：以去氢表雄酮作为起始物料，用钯碳催化氢化得到化学式（2）所示的(3β)-3-羟基-17-甾酮，然后用水合肼反应得到化学式（3）所示的17-亚肼基-雄甾-3β-醇，碘取代得到化学式（4）所示的17-碘-雄甾-3β-醇，钯催化下与硼烷试剂反应得到化学式（5）所示17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇，醋酸酐乙酰化得到化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基；其合成路线如下:

其中，第一步反应中钯碳的钯含量为0.01%-50%，氢气压力为0.1mpa-10mpa，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃；用于反应的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第二步反应水合肼与化学式（2）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃。用于反应的溶剂采用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第三步反应碘与化学式（3）摩尔比为0.1-10，四甲基胍与化学式（3）摩尔比为0.1-10，n-甲基吡咯烷酮与化学式（3）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为零下10℃-100℃。用于反应的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第四步反应二乙基3-吡啶基硼烷与化学式（4）摩尔比为0.1-10。钯催化剂选择醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二（三苯基膦）钯或钯碳。碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶。四丁基氟化铵与化学式（4）摩尔比为0.1-10。反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃。用于反应的溶剂采用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第五步反应醋酸酐与化学式（5）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-140℃。碱种类优选有机碱，如吡啶、哌啶、三乙胺、乙二胺。用于反应的溶剂采用二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯。

本发明通过对该还原杂质的研究：了解其化学结构、合成途径、寻找杂质产生原因及其控制去除方法，制备出高纯度的原料药，保证患者用药安全。

附图说明

图1为本发明还原杂质的¹h核磁图。

具体实施方式

本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，本发明并不限于此。

其中核磁检测方法为：

仪器型号：avanceiii500brukera&tcenterbnu

氘代试剂：氘代氯仿

扫描次数：16次

其中hplc检测方法为：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（prontosil120-3-c18-ace-eps，150×3.0mm，3.0µm），以0.01mol/l醋酸铵溶液为流动相a，乙腈为流动相b，乙醇为流动相c，照下表进行梯度洗脱，流速为每分钟0.45ml；检测波长为254nm，柱温为15℃。

测定方法：取本品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。bar-i01出峰时间约为41分钟。

一种醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法，

1）中间体(3β)-3-羟基-17-甾酮的制备

在250ml氢化釜中加入去氢表雄酮（7.41g，25.69mmol），乙醇（20ml），5%钯碳（0.38g），置换氢气三次后，压力加到1.5mpa，搅拌加热至60℃反应48h。tlc监测，反应完毕。硅藻土抽滤，得到的固体在40℃下真空干燥，得到的类白色固体(3β)-3-羟基-17-甾酮（7.16g）。¹h-nmr(cdcl3)：3.592（s,1h）,3.201-3.165（m,1h）,2.227-1.092(m，28h)。lc-ms：m/z=291.5[m+h]⁺。

2）中间体17-亚肼基-雄甾-3β-醇的制备：

取(3β)-3-羟基-17-甾酮7.15g用20ml乙醇溶解后加入水合肼（4.5g，71.94mmol），加热回流4h，tlc监测，反应完毕。反应液降至室温，倒入大量的冰水（60ml）中，析出白色固体，抽滤，得到的固体乙腈（40ml）打浆，抽滤，得到的固体在40℃下真空干燥，得到类白色固体17-亚肼基-雄甾-3β-醇（7.00g）。¹h-nmr(cdcl3)：7.078（s,1h）,3.579（s,1h）,3.198-3.146(m，1h)，2.912-2.812（m,2h）,1.798-1.002(m，27h)。lc-ms：m/z=305.7[m+h]⁺。

3）中间体17-碘-雄甾-3β-醇的制备：

在250ml三口瓶中加入碘单质（12.25g，48.28mmol），四氢呋喃（70ml），降温至0℃，滴加四甲基胍（11.92g，103.47mmol），控制温度在0℃。滴加完毕后，搅拌0.5h，滴加17-亚肼基-雄甾-3β-醇（7.00g，22.99mmol）的四氢呋喃溶液（70ml），保持温度在0℃，滴加完毕后继续搅拌反应1h。抽滤反应液，有机相浓缩至干，加入n-甲基吡咯烷酮（7ml），加热至80℃，反应8h。冷却至室温，加入水（70ml）和二氯甲烷（140ml），稀盐酸调节水相ph至3-4，分液，有机相用饱和碳酸氢钠（2*70ml）洗涤，分液，有机相加入饱和硫代硫酸钠溶液（70ml）搅拌1h，分液。有机相用饱和食盐水（70ml）洗，有机相分液后无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩至干，加入乙醇（50ml）回流，溶清后加入水（10ml），大量的白色固体析出，加热回流1h，室温析晶，抽滤，得到的固体40℃减压干燥得到17-碘-雄甾-3β-醇（6.61g）。¹h-nmr(cdcl3)：6.476-6.382（m,1h）,3.725（s,1h）,3.224-3.036(m，1h)，2.352-2.330（m,2h）,1.702-0.892(m，24h)。lc-ms：m/z=401.1[m+h]⁺。

4）中间体17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇的制备：

在100ml单口瓶中加入17-碘-雄甾-3β-醇（6.52g），二乙基3-吡啶基硼烷（2.87g，19.54mmol），四丁基氟化铵（4.26g，16.29mmol），二（三苯基膦）二氯化钯（115mg，0.16mmol），碳酸钠（5.18g，48.87mmol），水（25ml）和乙二醇二甲醚（65ml），氮气保护，加热至80℃，反应4h，tlc检测，反应完毕。反应液降至室温后，加入水（20ml），析出大量固体，抽滤，40℃真空干燥得到17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇（4.10g）。¹h-nmr(cdcl3)：8.472（s,1h）,8.339-8.324（d,1h）,7.732-7.702（m,1h）,7.292-7.282（m,1h）,5.991-5.982（m,1h）,3.515（d,1h）,2.124-2.040(m，4h)，1.754-1.734（m,3h）,1.711-1.684(m，6h)，1.454-1.338（m，6h），1.053-0.807(m，8h)。lc-ms：m/z=352.3[m+h]⁺。

5）还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基的制备：

将17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇（4.00g）加入到100ml的单口瓶中，加入甲苯(45ml),醋酸酐（3.41g，33.43mmol）室温下滴加吡啶（3.17g，40.08mmol），然后反应加热到回流，4h后,tlc监控，反应物完毕。冷却至室温，反应液中加入水（20ml）和乙酸乙酯（20ml）。分液，有机相分别用饱和氯化铵溶液（3*20ml）、饱和食盐水（20ml）清洗。分液，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到的粗品柱层析提纯得到浅黄色固体17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基（1.02g）。¹h-nmr(cdcl3)：8.628（s,1h）,8.479-8.467（m,1h）,7.666-7.646（m,1h）,7.242-7.217（m,1h）,5.995-5.986（m,1h）,4.718（s,1h）,2.047-2.000(m，6h)，1.779-1.740（m,3h）,1.681-1.587(m，6h)，1.476-1.342（m，6h），1.066-0.900(m，8h)。lc-ms：m/z=394.7[m+h]⁺。hplc纯度为94.112%。