(一)技术领域
本发明涉及一种分子内脱羧偶联构筑c-n键合成吖啶酮衍生物的方法。
(二)
背景技术：
吖啶酮类的衍生物具有广泛的抗肿瘤，抗真菌，抗利什曼虫药，和dna结合的抗癌等生物活性(louillat,m.-l.；patureau,f.w.chem.soc.rev.2014,43,901–910.)。传统的方法是使用芳基卤化物，芳基硼酸，和芳烃通过有效的变换和简洁的耦合以形成c-n键。其中包括buchwald–hartwig的胺化(paul,f.；patt,j.；hartwig,j.f.j.am.chem.soc.1994,116,5969–5970；)，ullmann-typec–n的耦合(ullmann,f.chem.ber.1903,36,2382–2384；)，chan–lam–evans的耦合(chan,d.m.t.；mnaco,k.l.；wang,r.p.；winters,m.p.tetrahedronlett.1998,39,2933–2936.)，和芳烃上c–h胺化(louillat,m.-l.；patureau,f.w.chem.soc.rev.2014,43,901–910.)。然而，以pd和铜作为催化剂的条件下，底物较为昂贵(芳基碘和硼酸底物)以及芳烃上c-h氨化反应受到定向取代基的限制，因此构筑c-n键合成目标产物受到阻碍。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种分子内脱羧偶联构筑c-n键合成吖啶酮衍生物的方法，本发明以2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸类物质为底物，在有机溶剂中，催化剂的作用下通过分子内脱羧偶联生成c-n键产物。
本发明的技术方案如下：
一种分子内脱羧偶联构筑c-n键合成吖啶酮衍生物的方法，所述的合成方法为：
将式(i)所示化合物(2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸类物质)、无水1,10-菲罗啉、醋酸铜、醋酸钯、碳酸银加到溶剂无水dmf(n,n-二甲基甲酰胺)中，在o2气氛下，升温至120～160℃反应12～16h，之后反应液经后处理，得到式(ii)所示吖啶酮衍生物；
所述式(i)所示化合物、无水1,10-菲罗啉、醋酸铜、醋酸钯、碳酸银的投料物质的量之比为1：0.1～0.4：0.1～0.4：0.05～0.2：0.1～0.4；
所述无水dmf的体积用量以式(i)所示化合物的质量计为10～20ml/g；
所述反应液后处理的方法为：反应结束后，待反应液冷却至室温(20～30℃，下同)，加入水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，依次经饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比1～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得产物。
反应式如下：
式(i)或(ii)中，
r1＝氢或卤素(优选溴或氯)；
pg＝氢、c1～c3烷基(优选甲基)或苄基。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：本发明能够在少量的催化剂作用下一步构筑c-n键生成吖啶酮类产物，效率高、成本低、且收率良好，且反应采用常规试剂，毒性小，环保经济。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
取2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸(120mg，0.5mmol),无水1,10-菲罗啉(18mg，0.1mmol)，醋酸铜(22.8mg，0.1mmol),醋酸钯(11.2mg，0.05mmol),碳酸银(27.6mg，0.1mmol),无水dmf2ml于10ml的反应器中，在150℃的o2条件下搅拌12h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取,有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比1～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物9(10h)吖啶酮70.4mg,收率为75％，产物为黄色固体.mp＝248.5-249.5℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.74(s,1h),8.24(dd,j＝8.1,1.5hz,2h),7.74(ddd,j＝8.4,6.9,1.6hz,2h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.26(ddd,j＝8.0,6.0,1.0hz,2h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ176.83,140.91,133.47,126.02,121.03,120.50,117.33,40.02,39.86,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
实施例2
底物为2-(2-(甲基氨基)苯甲酰基)苯甲酸(127.5mg，0.5mmol)，无水1,10-菲罗啉(9mg，0.05mmol)，醋酸铜(11.4mg，0.05mmol),醋酸钯(6mg，0.025mmol),碳酸银(13.8mg，0.05mmol),无水dmf1.3ml于10ml的反应器中，在150℃的o2条件下搅拌12h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取,有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比1～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，最终得到产物10-甲基-9(10h)-吖啶酮84mg，收率为81％，产物为黄色固体。mp＝205.5-206.5℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.34(dd,j＝8.0,1.2hz,2h),7.88–7.80(m,4h),7.34(ddd,j＝7.9,6.5,1.3hz,2h),3.94(s,3h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ176.54,142.33,134.01,126.49,121.60,121.16,116.14,40.02,39.86,39.78,39.69,39.52,39.36,39.19,39.02,33.67.
实施例3
按实施例1所述的方法,不同的是底物为2-(2-(苄基氨基)苯甲酰基)苯甲酸(165.6mg，0.5mmol)，最终得到产物10-苄基-9(10h)-吖啶酮72mg，收率为50％。产物为黄色固体。mp>300℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ8.40(dd,j＝8.0,1.4hz,2h),7.80–7.74(m,2h),7.66(d,j＝8.7hz,2h),7.35(dd,j＝13.8,6.9hz,4h),7.28(d,j＝7.2hz,1h),7.18(d,j＝7.3hz,2h),5.83(s,2h).ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ176.63,142.10,136.27,134.28,128.86,127.24,126.66,125.77,121.67,121.52,116.15,48.99,40.02,39.95,39.86,39.78,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
实施例4
按实施例1所述的方法,不同的是底物为2-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)苯甲酸(168mg，0.5mmol)，最终得到产物2-溴-9(10h)吖啶酮69.6mg，收率为51％。产物为黄色固体。mp>300℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.95(s,1h),8.30(d,j＝2.3hz,1h),8.23(d,j＝7.2hz,1h),7.87(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),7.79–7.75(m,1h),7.55(dd,j＝11.3,8.7hz,2h),7.29(t,j＝7.5hz,1h)ppm.13cnmr(126mhz,dmso)δ175.64,140.76,139.74,135.99,133.86,127.94,126.02,121.75,121.54,120.37,120.03,117.56,113.10,40.02,39.86,39.78,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
实施例5
底物为2-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)苯甲酸(160mg，0.5mmol)，无水1,10-菲罗啉(36mg，0.2mmol)，醋酸铜(45mg，0.2mmol),醋酸钯(22mg，0.1mmol),碳酸银(55.0mg，0.2mmol),无水dmf3.2ml于10ml的反应器中，在150℃的o2条件下搅拌12h，反应结束后，加入适量的水(20ml×3)和乙酸乙酯(20ml)萃取,有机相再用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，并用柱层析硅胶纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比1～3：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，最终得到产物2-氯-9(10h)吖啶酮65mg，收率为56％。产物为黄色固体。mp＝177-178℃；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.91(s,1h),8.20(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),8.13(d,j＝2.5hz,1h),7.76–7.72(m,2h),7.57(d,j＝8.9hz,1h),7.53(d,j＝8.2hz,1h),7.27(ddd,j＝8.0,7.0,1.0hz,1h).13cnmr(126mhz,dmso)δ175.93,140.87,139.56,133.97,133.57,126.09,125.52,124.83,121.67,121.30,120.36,119.93,117.65,40.02,39.86,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02.
对比例
目前已经有c-n键分子间的反应(luo,y.；pan,x.l.；wu,j.tetrahedronlett.2010,51,6646-6648.)，传统的合成方法需要较大量昂贵催化剂及其他添加剂，不可避免的产生大量的副产物，对环境的污染大，而且原子利用率也偏低。下面的合成是以pd和铜作为催化剂的条件下(a)j.h.gorvin,p.d.whalley,j.chem.soc.perkintrans.11979,1364；b)r.nishio,s.wessely,m.sugiura,s.kobayashi,j.comb.chem.2006,8,459；c)j.r.goodell,a.a.madhok,h.hiasa,d.m.ferguson,bioorg.med.chem.2006,14,5467；d)d.g.pintori,m.f.greaney,org.lett.2010,12,168.)，昂贵的芳基碘和c-h胺化反应的定向取代基受到限制。因此本发明芳烃的羧酸与胺基分子内脱羧形成c-n键，对于c-n键构筑方式是一个重要的补充。