本发明属于有机合成技术领域，涉及一种伊拉地平杂质ⅲ的制备方法。
背景技术：
伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由瑞士山德士(sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴嘉基(ciba-geigy)公司首次批准上市。伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。据报导，研究人员发现治疗高血压药伊拉地平还可以延缓、甚至中止帕金森氏症病情。
伊拉地平是苯并呋咱二氢吡啶类化合物，其合成比较复杂，特别是原料的纯化尤为困难。美国专利us7329756公开的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市场上易于购买的3-氨基巴豆酸异丙酯(化合物4)为原料合成伊拉地平，是目前较为容易实现的工业化合成方法，具体合成路线如下：
专利us7329756对该合成方法进行了详细的阐述，研究中通过理论推导及高效液相色谱和质谱等手段发现，按照上述合成路线，化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸为催化剂进行反应的过程中会产生一种杂质(为与其它杂质区别，将该杂质称之为伊拉地平杂质ⅲ)。伊拉地平杂质ⅲ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)与2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯(化合物2)脱水缩合反应生成，其结构式如下：
伊拉地平杂质ⅲ在制备化合物2的过程中产生，并可能残留至最产品伊拉地平中去，影响最终产品伊拉地平的质量，并且，分离困难。显然，制备出纯度较高的伊拉地平杂质ⅲ并对其特征和性质进行研究，这对于优化或简化伊拉地平的合成路线及工艺十分必要。并且，将伊拉地平杂质ⅲ用于伊拉地平工艺开发过程的方法学研究，且作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究都十分必要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种伊拉地平杂质ⅲ的制备方法，所得伊拉地平杂质ⅲ的纯度可达98％以上，可作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究，为伊拉地平的工艺优化提供理论支持。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种伊拉地平杂质ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质ⅲ，反应式如下：
进一步的，所述伊拉地平杂质ⅲ的制备方法，具体包括以下步骤：
s1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入5-7g苯并噁二唑-4-甲醛、0.3－1.1g冰醋酸和0.1-0.5g催化剂，进行升温回流反应；
s2、过滤步骤s1所得反应液，得到过滤物；
s3、在步骤s2所得过滤物中加入10－30ml有机溶剂，加热回流1-2h，降温过滤；
s4、将步骤s3过滤所得过滤物60℃干燥后得伊拉地平杂质ⅲ。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、异丙醚、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为异丙醚或四氢呋喃。
进一步的，所述步骤s1中的催化剂为吡啶、三乙胺、哌啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种。
进一步的，所述步骤s1中升温回流反应时间为2－5h。
进一步的，所述步骤s3中加入的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
本发明的有益技术效果：本发明伊拉地平杂质ⅲ制备工艺简单，路线短，无需过柱纯化，且原料易得，所得产品纯度高(hplc≥98％)，可直接用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究。
具体实施方式
为进一步了解本发明的技术特征，以下结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
本发明提供了一种伊拉地平杂质ⅲ的制备方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在弱碱性、有机条件下发生缩合反应，经分离得到伊拉地平杂质ⅲ，反应式如下：
进一步的，所述伊拉地平杂质ⅲ的制备方法，具体包括以下步骤：
s1、将5-10g2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入苯并噁二唑-4-甲醛5-7g、冰醋酸0.3－1.1g和催化剂0.1-0.5g，进行升温回流反应；
s2、过滤步骤s1所得反应液，得到过滤物；
s3、在步骤s2所得过滤物中加入10－30ml有机溶剂，加热回流1-2h，降温过滤；
s4、将步骤s3过滤所得过滤物60℃干燥后得伊拉地平杂质ⅲ。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、异丙醚、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。
进一步的，所述步骤s1中的有机溶剂为异丙醚或四氢呋喃。
进一步的，所述步骤s1中的催化剂为吡啶、三乙胺、哌啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种。
进一步的，所述步骤s1中升温回流反应时间为2－5h。
进一步的，所述步骤s3中加入的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。
实施例1
向反应瓶中依次加入130ml异丙醚，8.31g化合物2，充分搅拌溶解后加入5g化合物1，0.6g冰醋酸以及0.2g哌啶，升温回流反应4h；过滤反应液得过滤物，向过滤物中加入15ml乙酸乙酯，搅拌并加热回流1h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质ⅲ，纯度为99.5％，重量6.75g。
本实施例所得产品的质谱数据和核磁数据检测如下：esi-ms：377.30[m+h]+；1h-nmr:(δ-dmso)，δ3.814(3h,s)，δ7.515～7.542(1h,d)，δ7.578～7.627(2h,m)，δ7.831～7.858(1h,d)，δ7.905～7.916(1h,d)，δ7.986～7.995(1h,d)，δ8.041～8.079(1h,m)，δ8.079～8.091(1h,d)，δ8.229(1h,s)。
实施例2
向反应瓶中依次加入100ml四氢呋喃，5g化合物2，充分搅拌溶解后加入5g化合物1，0.4g冰醋酸以及0.1g哌啶，升温回流反应2h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入10ml丙酮，搅拌并加热回流2h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质ⅲ，纯度为98.9％，重量5.81g。
实施例3
向反应瓶中依次加入150ml异丙醚，10g化合物2，充分搅拌溶解后加入5g化合物1，1.0g冰醋酸以及0.5g吡啶，升温回流反应5h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入30ml乙酸乙酯，搅拌并加热回流2h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质ⅲ，纯度为99.1％，重量6.26g。
实施例4
向反应瓶中依次加入125ml无水甲醇，8g化合物2，充分搅拌溶解后加入6g化合物1，0.6g冰醋酸以及0.3g三乙胺，升温回流反应4h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入18ml二氯甲烷，搅拌并加热回流2h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质ⅲ，纯度为99.2％，重量7.04g。
实施例5
向反应瓶中依次加入120mln，n-二甲基乙酰胺，9.25g化合物2，充分搅拌溶解后加入7g化合物1，0.5g冰醋酸以及0.4g哌啶，升温回流反应4h；过滤反应液得过滤物，在过滤物中加入25ml乙酸乙酯，搅拌并加热回流2h，降温过滤，60℃干燥过滤物得伊拉地平杂质ⅲ，纯度为99.3％，重量6.45g。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。