本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种制备(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。
背景技术：
地瑞那韦(结构式如式ⅳ)又名达卢那韦，是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂。地瑞那韦由强生制药的泰博特克(tibotec)制药公司首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦)中生物利用度最高的，它通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。
(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(iii)(结构式如式ⅲ所示)是合成地瑞那韦的关键中间体之一，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的分子结构中有三个手性中心，理论上存在八种可能的立体异构体，由于双环刚性结构的影响，只有四种顺式并环的立体异构体是热力学稳定的。现有技术已经公开了多种制备化合物(iii)的方法，这些方法概括起来主要分为两大类，第一类方法是都经过一个内酯中间体然后经过还原开环和再环合制备(如wo03022853，us20040162340，us6867321，wo2005095410，joc2004，69，7822-29，ol，2005，26，5917-20,cn201210552770,cn201210588083)，该类方法基本都采用较长的反应步骤，部分方法中需要用到危险品硝基甲烷，最为关键的是这些方法的立体选择性均较差，大部分都需要通过拆分获得单一的目标异构体，而其副产物(即目标产品的对映体)难以通过简便方法再转化为目标产品，从而导致生产成本高；第二类方法是在二氢呋喃环3-位引入邻二醇的结构片段，再环化制备目标产物(如wo2004033462，wo2012070057，wo2013114382，wo2008055970,wo2004002975,tl,1986,32,3715-18)，这类方法同样存在合成路线长、反应条件苛刻、工业上不易实现以及目标产品(iii)的立体选择性差等问题。因此，本发明提供了一种操作简单，路线短，成本低的制备(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的合成线路长、操作复杂及成本高的问题，本发明提供了一种制备(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种制备(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：
其中的r1、r2为甲基、环已基或环戊基，r3为苄基、thp或mom。
所述的步骤(a)是以(r)-3-羟基-4-羟基丁醛衍生物(i)为原料，在催化剂作用下立体选择性地与烷基化试剂乙二醇衍生物反应得到中间体(ii)，所述的步骤(b)为所述中间体(ii)脱除保护基后在酸性条件下环化得(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。
本发明提供的制备方法中，其步骤(a)所用催化剂选自amp、四氢吡咯、哌啶、脯氨酸或脯氨酸衍生物、脯氨醇或脯氨醇衍生物；催化剂与(r)-3-羟基-4-羟基丁醛衍生物(i)的摩尔比为0.1:1～2:1。
本发明提供的制备方法中，步骤(a)所用的烷基化试剂为乙二醇衍生物，烷基化试剂用量为(r)-3-羟基-4-羟基丁醛衍生物(i)的1.0-2.0倍；优选地，卤代(氯、溴、碘)乙醇衍生物或单oms、ots、otf取代的乙二醇衍生物。
本发明提供的制备方法中，步骤(a)所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、dmf、dmso或dma；步骤(a)所用的碱选自三乙胺、dipea、dabco、dbu、dbn、吡啶、甲基哌啶、碳酸氢钠或碳酸钠。
本发明提供的制备方法中，在所述步骤(a)中，向烷基化试剂乙二醇衍生物中加入催化剂和(r)-3-羟基-4-羟基丁醛衍生物(i)时的温度为-20～0℃，反应时的反应温度为25～80℃。
优选地，步骤(b)所用的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
优选地，步骤(b)所用的溶剂为醇类或醚类；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇，所述醚类选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或二氧六环。
优选地，步骤(b)的反应温度为20～100℃。
更为优选地，步骤(b)的反应温度为50～80℃。
本发明还提供了如上述方法制备得到的(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。
需要说明的是，步骤(b)是由化合物(ii)在脱除保护基后酸性条件下环化或脱除保护基和环化在“一锅内”进行。
进一步的，当r3为苄基及其衍生的保护基时，步骤(b)包括两步反应，即氢化脱r3保护基反应和环合反应；其中，氢化反应所采用的催化剂为raneyni或pd/c，氢气压力为1-5atm，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等常用氢化溶剂；环合反应所采用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸和硝酸，环合反应温度为20-100℃，更优选地是50-80℃。
而当r3为thp、mom等酸性条件下脱除的保护基时，步骤(b)中脱保护基和环合在“一锅内”完成，该步骤中所用的溶剂为醚类(如四氢呋喃、二氧六环)、醇类(如甲醇、乙醇)等亲水性溶剂；采用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸和硝酸等，反应温度为20-100℃，更优选地是50-80℃。
本发明所用的化合物(i)的制备方法可由两种方法得到，具体工艺路线如下：
工艺路线一：
工艺路线二：
本发明提供了一种制备(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，该方法与现有技术相比，存在以下优点：(一)原料廉价易得，反应立体选择性高，副产物少，从而导致生产成本低，(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的收率得到了很大的提高；(二)该制备方法操作简单，反应路线短，适合地瑞那韦的工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种制备(3r,3as,6ar)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
步骤(a)：将2-苄氧基1-碘乙烷(31.4g，0.12mol)和dabco(16.1g，0.13mol)溶于300ml二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后冷却至-20℃，向该混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和四氢吡咯(7.1g，0.1mol)。将所得反应液升温至25℃并在该温度下搅拌反应24小时后，加入100毫升水和100毫升1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得ii，分离后得纯品19.5g，收率为70％。
步骤(b)：将化合物(ii)(30g，0.11mol)、3.0克10％pd/c和200ml甲醇置于圆底烧瓶中，所得反应液在1atm氢气压力下氢化反应1小时。过滤，滤液中加入3n的盐酸100毫升，所得混合物加热至60℃反应3小时后，冷却至室温，加入三乙胺中和反应液至碱性。浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相浓缩至干后柱层析分离得12.9g化合物iii。收率为90％。
实施例2
步骤(a)：将2-苄氧基1-碘乙烷(52.3g，0.20mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300ml二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后冷却至-20℃；向该混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和四氢吡咯(1.42g，0.02mol)，将所得反应液升温至25℃并在该温度下搅拌反应24小时后，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得ii，分离后得纯品17.5g，收率：63％。
步骤(b)：将化合物(ii)(35g，0.13mol)、3.5g10％pd/c和250ml四氢呋喃置于圆底烧瓶中，所得反应液在1atm氢气压力下氢化反应1小时。过滤，滤液中加入100ml水和30ml甲磺酸，所得混合物加热至50℃反应5小时后，冷却至室温，加入三乙胺中和反应液至碱性。浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相浓缩至干后经分离得14.7g化合物iii。收率：87％。
实施例3
步骤(a)：将2-(2-碘乙氧基)四氢-2h-吡喃(51.2g,0.20mol)和三乙胺(21.2g，0.21mol)溶于300ml氯仿中，室温搅拌30分钟后冷却至0℃；向该混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛和l-脯氨醇衍生物l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氢吡咯(25.5g，0.05mol)，所得反应液升至40℃并在该温度下搅拌反应10小时后，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物ii粗品。
步骤(b)：向该粗品中加入四氢呋喃200ml、3n的盐酸100ml，所得反应液加热至65℃反应6小时。加入三乙胺直至反应液体呈碱性，浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相后浓缩，得化合物iii粗品，粗品经柱层析分离后得9.1g化合物iii纯品，收率为70％。
实施例4
步骤(a)：将2-苄氧基1-碘乙烷(31.4g，0.12mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300ml二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后冷却至-10℃；向该混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和l-脯氨醇(10.1g，0.1mol)，所得反应液升至80℃并在该温度下搅拌反应15小时后，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得ii，分离后得纯品22.8g，收率：82％。
步骤(b)：将化合物(ii)(30g，0.11mol)、3.0g10％pd/c和200ml异丙醇置于圆底烧瓶中，所得反应液在1atm氢气压力下氢化反应1小时。过滤，滤液中加入3n的对甲苯磺酸100ml，所得混合物加热至20℃反应3小时后，冷却至室温，加入三乙胺中和反应液至碱性。浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相浓缩至干后经分离得12.9g化合物iii。收率：90％。
实施例5
步骤(a)：将2-苄氧基1-氯乙烷(20.4g，0.12mol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(简称dbu)(16.1g，0.13mol)溶于300ml甲苯中，室温搅拌30分钟后冷却至-20℃；向该混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和l-二苯基脯氨醇(38.0g，0.15mol)，所得反应液升至40℃并在该温度下搅拌反应20小时后，加入100毫升水和100毫升1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得ii，分离后得纯品14.2g，收率：51％。
步骤(b)：将化合物(ii)(30g，0.11mol)、3.0g10％pd/c和200ml异丙醇置于圆底烧瓶中，所得反应液在1atm氢气压力下氢化反应1小时。过滤，滤液中加入3n的硫酸100毫升，所得混合物加热至80℃反应3小时后，冷却至室温，加入三乙胺中和反应液至碱性。浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相浓缩至干后经分离得12.9g化合物iii。收率为90％。
实施例6
步骤(a)：将2-(2-碘乙氧基)四氢-2h-吡喃(30.7g，0.12mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300mldmf中，室温搅拌30分钟后冷却至0℃；向该混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛和l-脯氨醇衍生物(l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氢吡咯)(102g，0.2mol)，所得反应液升至25℃并在该温度下搅拌反应17小时后，，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物ii粗品。
步骤(b)：向该粗品中加入四氢呋喃200ml、3n的盐酸100ml，所得反应液加热至60℃反应6小时。加入三乙胺直至反应液体呈碱性，浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相后浓缩，得化合物iii粗品，粗品经柱层析分离后得9.1g化合物iii纯品，收率为72％。
实施例7
步骤(a)：将2-苄氧基1-溴乙烷(25.7g，0.12mol)和1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)(16.1g，0.13mol)溶于300毫升二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后冷却至-10℃；向该混合液中依次加入(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛(14.4g,0.1mol)和1-氨基-2-甲氧甲基四氢吡咯(amp)(2.6g，0.02mol)。将所得反应液升温至25℃并在该温度下搅拌反应24小时后，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后分离得中间体纯品13.9g，收率：50％。
步骤(b)：将中间体化合物(ii)(35g，0.13mol)、3.5g10％pd/c和250ml2-甲基四氢呋喃置于圆底烧瓶中，所得反应液在1atm氢气压力下氢化反应1小时。过滤，滤液中加入100ml水和30ml甲磺酸，所得混合物加热至100℃反应5小时后，冷却至室温，加入三乙胺中和反应液至碱性。浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相浓缩至干后经分离得14.7g化合物iii。收率：87％。
实施例8
步骤(a)：将mom保护的碘乙醇(25.9g，0.12mol)和二异丙基乙基胺(dipea)(16.8g，0.13mol)溶于300mldmso中，室温搅拌30分钟后冷却至0℃；向该混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛和l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氢吡咯(10.2g,0.02mol)。所得反应液升至25℃并在该温度下搅拌反应17小时后，加入100毫升水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物ii粗品。
步骤(b)：向该粗品中加入二氧六环200ml、3n的盐酸100ml，所得反应液加热至50℃反应6小时。加入三乙胺直至反应液体呈碱性，浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相后浓缩，得化合物iii粗品，粗品经柱层析分离后得9.8g化合物iii纯品，收率为75％。
实施例9
步骤(a)：将thp保护的乙二醇甲磺酸酯(26.9g，0.12mol)和三乙胺(13.1g，0.13mol)溶于300mln,n-二甲基乙酰胺中，室温搅拌30分钟后冷却至0℃；向该混合液中依次加入(14.4g,0.1mol)(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙醛和l-脯氨醇衍生物l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氢吡咯(10.2g,0.02mol)。所得反应液升至25℃并在该温度下搅拌反应17小时后，，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物ii粗品。
步骤(b)：向该粗品中加入乙醇200ml、3n的盐酸100ml，所得反应液加热至50℃反应6小时。加入三乙胺直至反应液体呈碱性，浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相后浓缩，得化合物iii粗品，粗品经柱层析分离后得7.9g化合物iii纯品，收率为61％。
实施例10
步骤(a)：将2-苄氧基1-碘乙烷(31.4g，0.12mol)和甲基哌啶(13.9g，0.14mol)溶于300ml二甲基亚砜中，室温搅拌30分钟后冷却至0℃；向该混合液中依次加入(r)-2-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷乙醛(18.4g,0.1mol)和l-脯氨醇(2.02g，0.02mol)。所得反应液升至50℃并在该温度下搅拌反应15小时后，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得ii，分离后得纯品23.9g，收率：75％。
步骤(b)：将化合物(ii)(32g，0.1mol)、3.0g10％pd/c和200ml甲醇置于圆底烧瓶中，所得反应液在1atm氢气压力下氢化反应1小时。过滤，滤液中加入3n的盐酸100ml，所得混合物加热至50℃反应3小时后，冷却至室温，加入三乙胺中和反应液至碱性。浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相浓缩至干后经分离得11.8g化合物iii。收率：91％。
实施例11
步骤(a)：将mom保护的碘乙醇(25.9g，0.12mol)和(13.8g，0.13mol)的碳酸钠溶于300ml二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后冷却至0℃；向该混合液中依次加入(r)-2-(1，4-二氧杂螺[4，5]壬烷乙醛(17.0g,0.1mol)和l-2-(二苯基-三苯硅氧甲基)四氢吡咯(10.2g,0.02mol)。所得反应液升至25℃并在该温度下搅拌反应17小时后，加入100ml水和100ml1n的盐酸，搅拌30分钟后分出有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物ii粗品。
步骤(b)：向上述粗品中加入四氢呋喃200ml、3n的盐酸100ml，所得反应液加热至50℃反应6小时。加入三乙胺直至反应液体呈碱性，浓缩反应液体至干，加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯相后浓缩，得化合物iii粗品，粗品经柱层析分离后得10.0g化合物iii纯品，收率为77％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。