本发明涉及4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法，该类化合物在新药研究领域是重要的药物化合物结构修饰小分子。
背景技术：
4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯化合物及其衍生物在有机合成领域是一类受广泛关注的化合物，它具有化学性质特殊、反应活性高、结构独特的特点。这类化合物通常作为迈克尔加成反应的中间体，从而构建C-C键，相比其它反应，这类反应有更好的官能团耐受性，更快捷的合成路线，更简单的对分子进行骨架架构。近年来随着用于类似结构药物候选的被相继开发，这类化合物在C-C键形成方面、分子骨架迅速搭建上的应用也越来越广泛。在生物医药研究领域，具有哌啶和吡啶环的化合物在合成抗癌药物、抗肿瘤药物、抗功能衰退药物等方面有较多的应用。4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯是构建该类化合物结构的关键中间体，可以广泛的应用于药物研发和合成方面。
4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法并不多见报道，而类似化合物的合成方法也不多。下面是其中的一种合成方法：
1.《美国化学会杂志》公开了N-叔丁氧羰基哌啶酮与氧气在催化剂：三氟醋酸钯的催化下制备得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（式1，Journal of the American Chemical Society, 2011 ,vol. 133,# 37p. 14566 - 14569）；
该方法虽然路线短，但是用到了钯金属催化剂和氧气，贵金属的使用会带来环境污染，环境不友好。氧气的介入会使反应剧烈，不易控制，不适合快速制备，要做到低成本，需要很多额外的控制。
式1：
2. 礼来公司公开了由对甲氧基吡啶出发，经过多种试剂反应之后，最终得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯（式2，EP1204659 B1）；
该方法虽然路线简短，但一样存在反应试剂对甲氧基吡啶昂贵，且不容易获得。反应收率不高等问题。另外该路线需要低温反应，维持反应温度在-40℃，这给合成设备也带来了一定的困难。
式2：
技术实现要素：
本发明的目的是为了提供一种可以高效的得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯类化合物的合成方法，主要解决现有合成方法存在的使用贵金属试剂导致成本高企、环境污染，以及反应条件剧烈不易控制的技术问题。
本发明技术方案：一种4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法（式3），包括以下步骤：第一步，以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为原料与单质卤素在碱性条件下反应，得到3-羟基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；第二步，3-羟基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与活化基团G反应，得到3-G-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；第三步，3-G-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在强碱的作用下，消除反应得到4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；第四步，4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在酸性条件下脱保护基得到4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。
式3：
。
所述活化基团G为各类磺酰脂、卤素等。所述磺酰脂为三氟甲烷磺酸酐或甲烷磺酸酐。
所述碱性条件（第一步）涉及化合物为氢氧化钾或甲醇钠。所述强碱（第三步）可以为有机碱（为1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、吡啶、三乙胺、N，N-2甲基吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠或氨基钠等），也可以为无机碱（氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯等）。所述的酸性条件（第四步）涉及化合物为对甲苯磺酸、盐酸或酸性硅胶中的一种。
本发明的有益效果：本发明中用到的原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（6000元/1.0 kg）价格便宜、易得，其他用到的试剂也为常规试剂，制备成本非常低廉，避免使用高危险性的三异丙基硼氢化钾或者及其昂贵的稀有重金属催化剂。通过四步常规反应，反应操作方便，后处理简单，产品易得到，避免高温高压反应条件或者重金属催化，反应的可操控性和重复性都很好。
具体实施方式
实施例1
1）3-羟基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在一个干燥的10 L 三口瓶中，加入3800 mL 甲醇和311g氢氧化钾。将反应液冷却到0℃，38 g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮到反应液中。532 g单质碘溶解在3000 mL甲醇中，缓慢滴加到反应液中。反应液室温搅拌至原料消失。浓缩反应液移除大部分甲醇。加入1500 mL甲苯到反应瓶中，并搅拌30分钟。 过滤除去无机盐。减压蒸馏移除溶剂。加入400 mL石油醚到反应瓶中，搅拌30分钟。过滤后得到黄色固体。减压干燥得到30g产品，收率60%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.10-3.72 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12-3.09 (broad d, 1H), 2.87-2.81 (broad t, 1H), 2.29 (broad s, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
）3-三氟甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在一个干燥的100 mL 三口瓶中，加入2.0 g 3-羟基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和20 mL 无水二氯甲烷。加入2.0 mL吡啶到该反应液中。将反应液冷却到-15~0℃。将2.28 g三氟甲烷磺酸酐缓慢的滴加到反应液中。反应液在-15~0℃下搅拌1小时。加入20 mL水到反应瓶中催灭反应。分液，保留有机层。水层继续用15 mL二氯甲烷提取二次。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩移除溶剂得到淡棕色液体产物2.8 g。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.87-4.80 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.20-3.89 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
）4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在一个干燥的50 mL三口瓶中，加入0.5 g 3-三氟甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品和4.0 mL甲苯。将0.77 g甲醇钠加入该混合物中。加热该混合物到50度，并在该温度下反应3小时。像反应液中加入10 mL 水和6mL甲基叔丁基醚。保留有机层，并用6 mL甲基叔丁基醚提取剩余水层两次。合并有机层。减压浓缩至干，得4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯0.28 g。收率90%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.01-6.84 (dd, 1H), 4.96-4.85 (dd, 1H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.25 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
）4-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在一个干燥的50 mL三口瓶中，加入0.28 g 4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和4.0 mL丙酮。将0.01 g对甲苯磺酸加入该混合物中。加热该混合物到30度，并在该温度下反应1小时。减压浓缩至干，得44-氧-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯0.52 g。收率40%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.81 (d, 1H), 5.30-5.28 (d, 1H), 3.98-3.94 (t, 2H), 2.56-2.52 (t, 2H), 1.48 (s, 9H)。
实施例2：
2）3-甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在一个干燥的100 mL 三口瓶中，加入1.0 g 3-羟基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和10 mL 无水二氯甲烷。加入1.0 mL吡啶到该反应液中。将反应液冷却到0℃。将0.46 g甲烷磺酸酐缓慢的滴加到反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时。加入20 mL水到反应瓶中催灭反应。分液，保留有机层。水层继续用15 mL二氯甲烷提取二次。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩移除溶剂得到淡棕色液体产物1.1 g。通过硅胶组层析纯化该粗品，得到3-甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯0.5 g。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.77-4.72 ( m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.20-3.87 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
）4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在一个干燥的50 mL三口瓶中，加入0.2 g 3-甲烷磺酸酯基-4,4-二甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品和4.0 mL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）。加热该混合物到90℃，并在该温度下反应3小时。像反应液中加入20 mL 水和20mL甲基叔丁基醚。保留有机层，并用10 mL甲基叔丁基醚提取剩余水层两次。合并有机层。减压浓缩至干，得4,4-二甲氧基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯0.072 g。收率51%。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.01-6.84 (dd, 1H), 4.96-4.85 (dd, 1H), 3.65-3.60(m, 2H), 3.25 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
实施例3，第一步碱性条件涉及化合物为甲醇钠，第四步酸性条件涉及化合物为盐酸，其余同实施例1。
实施例4，所述活化基团G为溴，第三步所述强碱为氢氧化钾，第四步酸性条件涉及化合物为酸性硅胶，其余同实施例1。
实施例5，所述活化基团G为三氟甲烷磺酸酐，第三步所述强碱为吡啶，其余同实施例1。