本发明属于医药化工领域。
背景技术：
铑-双磷配体催化剂在不对称氢化中有着广泛的应用。本发明涉及的催化剂铑-双磷配体四氟化硼盐可用于一种抗癌药物中间体的制备。目前报道的此类催化剂或类似物的制备主要以含三价磷的二氯苯基磷为原料，在格式试剂、硼烷-四氢呋喃存在下，通过薄荷醇手性拆分然后偶联得到相应的手性双磷配体化合物，最后与环辛二烯铑和四氟化硼络合成盐，反应过程见下式。
该双磷配体-铑四氟化硼催化剂的手性选择性主要是由双磷配体决定，配体中有两个手性中心，会产生多个异构体，只有制备出的配体的光学纯度极高，才能保证其作为不对称催化剂的手性选择性符合要求。这种方法主要的缺陷在于三价磷稳定性不足，易氧化，导致双磷配体失活。
技术实现要素：
本发明涉及一种铑-双磷配体四氟化硼盐的制备方法。发明中采用五价的苯膦酰二氯为起始原料，先制备五价的磷酰化合物，然后通过动力学拆分得到手性的五价磷酰化合物，避开了不稳定的三价磷，同时提高了五价磷的光学纯度，EE值可以达到97以上，为后续的五价磷还原及偶联中带来的光纯下降留下了充足的空间，使制备出来的双磷配体纯度及收率均较高，进而用该双磷配体制备出的铑-双磷配体四氟化硼盐活性高，光学选择性优良。
铑-双磷配体四氟化硼盐(式IX)制备方法如下：
首先，制备格式试剂邻甲基苯溴化镁备用。在氮气保护下，苯膦酰二氯和邻甲基苯溴化镁反应，制备得到式III化合物。式III化合物通过动力学拆分，拆分剂优选为D-薄荷醇，在碱性条件下，如滴加草酰氯，控制温度在-85～-70℃，制备得到粗品化合物IV，粗品用乙酸乙酯处理，得到精品，EE值可以达到97以上。式IV化合物，在三氯硅烷存在下还原，得到式V化合物，式V化合物不分离直接与硼烷-四氢呋喃反应，得到式VI化合物。
氮气保护下，式VI化合物加入THF，降温至≤-80℃，然后滴加正丁基锂，需要注意滴加速度，反应完毕后，控制温度在-80~-70℃，再加入无水氯化铜，发生偶联反应，制备得到式VII化合物，再在二乙胺存在下，制备式VIII化合物。
式VIII化合物和[Rh(1,5-COD)Cl]2、NaBF4反应，制备得到铑-双磷配体四氟化硼盐IX(吸收峰 (cm-1) 3052.97，-Ph，-PhCH3) (吸收峰(cm-1) 1588.86，-Ph，-PhCH3) (吸收峰(cm-1) 1450.66，-Ph，-PhCH3) (吸收峰 (cm-1) 1435.13，-P-Ph；-P-PhCH3) (吸收峰 (cm-1) 752.2，-Ph；-PhCH3) (吸收峰 (cm-1) 697.84，-CH2=CH2-)。
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具体实施例
实施例1 式III化合物的合成
1.1 邻甲基苯溴化镁（式II）溶液的制备
向2L三口瓶中加入镁屑（42.1g，1.75mol），四氢呋喃（133g）和2-溴甲苯（15g）。开启搅拌，开启冷凝水，开启氮气保护。向反应体系中加入1，2-二溴乙烷引发格氏反应。反应引发后，控制温度在65～73℃下缓慢滴加2-溴甲苯（235g）和四氢呋喃（980g）的混合溶液，回流反应2～3小时，取样中控。氮气保护下，降温至10～30℃。待用。
式III化合物的制备
氮气保护下，向5L四口瓶中加入苯基磷酰二氯（285g）和四氢呋喃（2045g）。开启搅拌，降温至-90～-70℃，滴加邻甲基苯溴化镁（式II）的四氢呋喃溶液。2小时后，控制体系温度不高于0℃，缓慢滴加甲基氯化镁溶液（536g）。反应完成后，取样检测。合格后，经萃取、洗涤、浓缩、结晶得到85.3g式III化合物。
实施例2 式IV化合物的制备
2.1 D-薄荷醇甲苯溶液的配制
向1L三口瓶中加入92.5g（1.59eq） D-薄荷醇和418.3g甲苯，搅拌，升温至105～115℃（回流），常压蒸出15%～30%的甲苯后，氮气保护下降温至10～30℃，得到D-薄荷醇甲苯溶液。
式IV化合物的合成
向2L反应瓶中加入85.3g（1.0eq）实施例1中得到的式III化合物和501.6g二氯甲烷，搅拌10～20分钟，控制温度在15～25℃，滴加95.1g（2.02）草酰氯，反应过夜。降温至-85～-70℃，滴加实施例2.1得到的D-薄荷醇甲苯溶液。反应结束后，升温到室温，加入399.2g叔丁醇，继续升温至60～65℃后反应3~4小时。然后经乙酸乙酯浓缩、饱和碳酸钠洗涤、减压抽滤、烘干得到65.0ｇ浅黄色固体，即为式IV化合物粗品。
式IV化合物的提纯
向1000ml反应瓶中加入65.0g（1.0eq）实施例2.2中得到的式IV化合物的粗品，然后加入468.0g乙酸乙酯。开启搅拌，控制温度在15～25℃下反应1.0～2.0小时。减压抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。升温后水浴减压浓缩至无馏分，降温得到固体的式IV化合物。然后用正庚烷打浆、洗涤抽滤、烘干得到49.2ｇ浅黄色固体，EE值为98.9。
实施例3 式VI化合物的合成
3.1 式V甲苯溶液的制备
向1L反应瓶中加入49.2g（1.0eq）实施例2中得到的式IV化合物和350.0g甲苯，开启搅拌，氮气保护下升温至115～125℃，回流除去10%～20%的甲苯。氮气保护下降温至10～30℃，加入173.7g（6.0eq）三氯硅烷。升温至50～60℃下反应12～16小时，取样中控。合格后，氮气保护下降温至10～30℃。然后将反应液缓慢滴加入1140g 25%氢氧化钠溶液中，静置分层，甲苯萃取、无水硫酸镁干燥，过滤抽干，滤液及洗液待用。
式VI化合物的制备
将实施例3.1中的滤液及洗液合并后加入2L四口反应瓶中，开启搅拌。氮气保护下降温至5～15℃下滴加238.5g（271ml，1.27eq）硼烷-四氢呋喃溶液（1M）。滴毕，控制温度在5～15℃下搅拌10～16小时。取样中控，合格后用布氏漏斗中垫230.0g硅胶，对反应液进行减压过滤，甲苯洗涤，水浴减压浓缩得到45.3g粘稠状固体物,即为式VI化合物。检测合格后直接用于下一步反应。
实施例4 式VII化合物的合成
氮气保护下，向1L三口瓶中加入45.3g实施例3中得到的式VI化合物和250g THF, 开启搅拌，乙醇/液氮浴降温至≤-80℃。将58.3g正丁基锂溶液滴加到1L三口瓶中，控制滴加速度，使反应温度控制在≤-70℃，滴加持续时间约1小时，体系逐渐呈酒红色透明液。滴加完毕，维持温度-80~-70℃，搅拌反应2小时，体系逐渐有固体盐析出，变成朱红色悬浊液。维持温度-80~-70℃，以固体加料装置缓慢分批次少量加入32.2g无水氯化铜，放热升温明显，控制加入速度，滴加时长约1小时，使反应温度控制在≤-70℃。体系逐渐溶清。滴加完毕，逐渐回温。取样中控，合格后，猝灭反应。最后经洗涤、干燥、过滤、浓缩得到40.0g类白色固体物。氮气保护，直接用于下一步反应。
实施例5 式VIII化合物的合成
氮气保护下，向500ml三口瓶中加入40.0g 实施例4中得到的化合物VII和88.75g 二乙胺, 搅拌反应。控制内温15~25℃，体系呈悬浊液，逐渐反应溶清。取样中控，合格后加入119g甲醇，以冰水浴控温0~10℃，搅拌结晶2小时，体系逐渐析出白色大量固体。然后氮气保护下滤纸过滤，滤饼用39.6g脱气甲醇洗涤。得到式VII化合物的白色固体。最后重结晶得到20.0g式VII化合物。
实施例6 式IX化合物的合成
氮气保护下，向100ml三口瓶中加入实施例5中得到的式VIII化合物和27.7g脱气甲醇/乙醇混合液, 搅拌，水浴控制内温28~32℃，体系呈悬浊状。一次性加入[Rh（COD）Cl]2，体系呈酒红色悬浊液，控制内温28~32℃，搅拌反应2小时。以微量注射泵将脱气的NaBF4溶液19g缓慢滴加到反应瓶中，控制滴加速度，时长约40分钟。滴加完毕，维持温度28~32℃，搅拌反应1小时。缓慢降温，最后以冰水浴控温0~10℃，搅拌析晶1小时。过滤、滤液及洗液合并，N2保护置于冰箱，静置析晶。控制温度在15~25℃，-0.09MPa，真空干燥2~3小时，得到式IX化合物。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。