本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及制备和应用。
背景技术：
苯并呋喃并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，例如：n-(3-溴苯基)-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(结构式a)具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制活性(j.med.chem.1999,42,5464-5474)；4-烷氨基-8-甲磺酰基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(结构式b)是一种组胺h4受体调节剂，具有抗组胺h4介导的多种免疫及炎症反应等活性(ep2020412a1,[p]2009-02-04)；苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-酮的衍生物(结构式c)能够抑制hiv-1逆转录酶的表达，具有较好的抗hiv-1病毒的活性(bioorg.med.chem.lett.2013,23,2775-2780)。此外，含有苯并呋喃并嘧啶结构母核的化合物还具有消炎、杀菌、抗血小板凝结、降血糖等活性。因为其与喹唑啉类化合物结构相似，且对人体小分子蛋白激酶具有一定的抑制作用，具有潜在的抗癌活性，所以苯并呋喃并嘧啶类化合物现已成为抗肿瘤靶向药物的研究热点之一。由于多取代的苯并呋喃类并嘧啶类化合物具有潜在的应用前景，因此合成各种官能团化的苯并呋喃并嘧啶类衍生物是具有价值的课题。
目前，已报道的苯并呋喃并嘧啶类化合物的合成方法主要有以下几种：(1)电化学氧化3,4-二羟基苯甲酸与1,3-二甲基巴比妥酸发生偶联脱羧反应(j.org.chem.,2002,67,5036-5039)，但这类方法需要特殊的电极材料、反应时间长、底物适用性窄；(2)邻甲氧基芳基硼酸化合物与氨基嘧啶类化合物的suzuki偶联反应(wo2007/090852a1,[p]2007-08-16)，但该方法需要价格昂贵的pd金属配合物催化，反应条件苛刻，生产成本高；(3)碱催化邻氰基苯酚与α-溴代羰基化合物发生偶联环合串联反应(bioorg.med.chem.lett.,2013,23,2775-2780)，但该方法的反应试剂毒性大，环境污染严重，且合成路线较长。目前，相对于苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶类化合物，有关苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法未见文献报道，也未见利用可再生资源为起始原料、采用非金属催化制备4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的相关报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、操作方便的4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物作为制备抗激酶、抗肿瘤或抗血管药物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物，具有以下结构通式：
其中，取代基r为芳基或烷基；芳基包括但不限于：单或多取代的苯环、萘环及芳香杂环；烷基包括但不限于直链烷基、支链烷基及取代烷基。
上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与原甲酸酯溶解于溶剂a中，在酸催化及加热条件下反应，反应完毕后，浓缩得中间体；上述原甲酸酯为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯；
(2)将所述中间体与胺类化合物在溶剂b中进行回流反应，反应产物经分离提纯处理，得到4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物。
所述2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯是以可再生生物质资源莽草酸为原料制备得到(具体制备方法参见：高等学校化学学报，2015,36(2),267-273)。
所述的溶剂a和溶剂b为：c2h5oh、ch3cn、chcl3、ch2cl2、甲苯、冰乙酸(acoh))、四氢呋喃(thf)、二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)或1,4-二氧六环；优选溶剂a为甲苯，溶剂b为冰乙酸。
步骤(1)中，所述的酸催化剂为hcl、h2so4、acoh或h3po4；优选acoh。
步骤(1)中所述的反应，反应温度为60～140℃，反应时间为1～10小时；优选反应温度为110℃，优选反应时间为5小时。
步骤(2)中所述的反应，反应温度为60～140℃，反应时间为1～10小时；优选反应温度120℃，有选反应时间为6小时。
所述2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与原甲酸酯的摩尔比为1:(1.0～6.0)；优选摩尔比为1:3；2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与胺类化合物的摩尔比为1:(1.0～3.0)，优选摩尔比为1:1.5。
步骤(2)中，所述的分离提纯处理是在反应结束后，将反应混合物加入水中，依次经过滤、干燥和重结晶处理。
本发明化合物的制备过程为：在酸催化条件下，2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与原甲酸酯在溶剂中反应得到中间体，此中间体与胺类化合物在有机溶剂中发生环合反应，从而得到4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物，合成路线如下：
所述4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物对表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶有显著的抑制作用，可以用于制备抗激酶、抗肿瘤或抗血管药物。
所述4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物可以经口或不经口给药。经口服给药时，采用常规的制剂技术，将该化合物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，包括颗粒剂、胶囊或片剂等；非经口服给药时，采用常规的制剂技术将其制成注射液、输液剂或栓剂等。
一种药物组合物，含有治疗有效量的上述4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂或表面活性剂。
所述的4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物和所述的药物组合物用于制备抗激酶、抗肿瘤或抗血管药物。
所述的4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的施用量是根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化来采取不同的用量。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物是一类新型的、尚未见报道的苯并呋喃并嘧啶类化合物，具有显著的egfr酪氨酸激酶抑制活性以及重要的研究价值和良好的应用前景；
(2)本发明的制备方法提供了一种全新的、非金属催化的制备4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的方法；
(3)本发明化合物制备所用的关键原料2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯是由可再生天然资源莽草酸为原料制备得到，因此可实现4-芳胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的可持续开发；
(4)本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、反应时间短、收率高、成本低，易于实现规模化制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.17ml,1.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于60℃条件下回流反应1h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.193g，收率58.0％。
1hnmr(400mhz,dmso‐d6)δ:9.70(s,1h),8.82(s,1h),8.51(s,1h),8.12(dd,j1＝8.40hz,j2＝1.60hz,1h),7.85(d,j＝8.40hz,1h),7.47(d,j＝8.00hz,2h),7.23(d,j＝8.40hz,2h),3.91(s,3h),2.34(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso‐d6)δ:169.1,166.1,156.3,156.2,154.2,135.9,134.0,129.0,128.3,125.7,124.4,124.3,120.8,111.5,97.0.52.2,20.6；hrms(esi‐tof)m/zcalcdforc19h15n3nao3[m+na]+356.1006,found356.1007.
实施例2：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于60℃条件下回流反应1h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.216g，收率65.0％。
结构分析数据同实施例1。
实施例3：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应1h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.247g，收率74.1％。
结构分析数据同实施例1。
实施例4：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.291g，收率87.3％。
结构分析数据同实施例1。
实施例5：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于140℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.286g，收率86.0％。
结构分析数据同实施例1。
实施例6：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(1.0ml,6.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.285g，收率85.7％。
结构分析数据同实施例1。
实施例7：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三甲酯(0.33ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应10h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.283g，收率84.9％。
结构分析数据同实施例1。
实施例8：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.32g,3.0mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.276g，收率83.0％。
结构分析数据同实施例1。
实施例9：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.11g,1.0mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.254g，收率76.3％。
结构分析数据同实施例1。
实施例10：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于60℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.220g，收率66.0％。
结构分析数据同实施例1。
实施例11：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于140℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.286g，收率85.8％。
结构分析数据同实施例1。
实施例12：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应1h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.175g，收率52.6％。
结构分析数据同实施例1。
实施例13：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应10h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.275g，收率82.7％。
结构分析数据同实施例1。
实施例14：4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三甲酯(0.33ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色固体0.259g，收率77.7％。
结构分析数据同实施例1。
实施例15：4-(对甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚(或乙酸乙酯和正己烷)重结晶，得白色晶体0.308g，收率88.3％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.67(s,1h),8.76(s,1h),8.48(s,1h),8.12(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.20hz,1h),7.85(d,j＝8.80hz,1h),7.46(d,j＝8.80hz,2h),7.00(d,j＝8.80hz,2h),3.91(s,3h),3.80(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.0,166.0,156.7,156.5,156.1,154.1,131.1,128.1,126.2,125.6,124.3,120.8,113.7,111.5,96.6,55.2,52.1；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc19h15n3nao4[m+na]+372.0955,found372.0956。
实施例16：4-(对甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三甲酯(0.33ml,3.0mmol)，8mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色晶体0.256g，收率73.4％。
结构分析数据同实施例15。
实施例17：4-(对甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml1,4-环氧六烷及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色晶体0.269g，收率77.1％。
结构分析数据同实施例15。
实施例18：4-(对甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的盐酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色晶体0.201g，收率57.6％。
结构分析数据同实施例15。
实施例19：4-(对甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的盐酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色晶体0.200g，收率57.4％。
结构分析数据同实施例15。
实施例20：4-(对甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的硫酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得白色晶体0.208g，收率59.6％。
结构分析数据同实施例15。
实施例21：4-(对硝基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对硝基苯胺(0.21g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得黄色晶体0.313g，收率86.0％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.22(s,1h),9.03(d,j＝1.20hz,1h),8.73(s,1h),8.30(d,j＝9.20hz,2h),8.19(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),8.03(d,j＝9.20hz,2h),7.92(d,j＝8.40hz,1h),3.93(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.2,165.9,155.9,154.9,154.6,145.5,142.3,129.0,125.7,124.9,124.4,121.6,120.1,111.9,99.3,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12n4nao5[m+na]+387.0700,found387.0699。
实施例22：4-(对氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对氯苯胺(0.19g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.231g，收率65.5％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.81(s,1h),8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.16(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),7.89(d,j＝8.80hz,1h),7.68(d,j＝8.80hz,2h),7.47(t,j＝6.80hz,2h),3.93(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.1,166.1,156.1,155.8,154.4,137.6,128.5,128.4,128.3,125.8,125.4,124.5,120.6,111.7,97.6,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12cln3nao3[m+na]+376.0459,found376.0457。
实施例23：4-(间氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入间氯苯胺(0.19g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.250g，收率70.8％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.26(s,1h),8.20(d,j＝8.7hz,1h),7.80(s,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.36(s,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),3.96(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.6,166.5,156.5,155.9,155.2,139.0,134.9,130.1,129.1,126.4,125.1,123.0,122.3,120.5,120.2,112.0,98.3,52.5.
实施例24：4-(邻氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入邻氯苯胺(0.19g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.20g，收率67.9％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.88(s,1h),8.47(s,1h),8.15(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),7.89(d,j＝8.7hz,1h),7.62(ddd,j＝16.5,7.8,1.6hz,2h),7.43(dtd,j＝22.9,7.5,1.6hz,2h),3.92(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.6,166.5,157.1,156.8,154.8,136.2,131.9,130.3,129.0,128.7,128.3,126.4,124.6,121.2,112.3,97.4,52.7.
实施例25：4-(2′,5′-二氯苯胺)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入2,5-二氯苯胺(0.24g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.308g，收率79.5％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.89(s,1h),8.93(s,1h),8.52(s,1h),8.17(dd,j＝8.7,1.6hz,1h),7.90(d,j＝8.7hz,1h),7.76(d,j＝2.5hz,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.48(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),3.93(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.6,166.4,156.7,156.7,154.9,137.6,132.2,131.5,130.4,129.4,129.1,128.2,126.4,124.5,121.0,112.3,97.8,52.8
实施例26：4-(对溴苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对溴苯胺(0.26g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色晶体0.319g，收率80.1％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.76(s,1h),8.95(s,1h),8.56(s,1h),8.13(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.61(m,4h),3.93(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.1,166.0,156.0,155.6,154.3,138.0,131.3,128.5,125.7,125.6,124.5,120.5,116.3,111.7,97.7,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12brn3nao3[m+na]+419.9954,found419.9951。
实施例27：4-(对碘苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对碘苯胺(0.33g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得浅灰色固体0.376g，收率84.4％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.69(s,1h),8.90(s,1h),8.53(s,1h),8.09(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),7.81(d,j＝8.40hz,1h),7.73(d,j＝8.80hz,2h),7.48(d,j＝8.80hz,2h),3.91(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.0,166.0,156.0,155.5,154.3,138.5,137.1,128.5,125.7,125.6,124.4,120.5,111.6,97.7,88.3,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12in3nao3[m+na]+467.9816,found467.9816。
实施例28：4-苯胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入苯胺(0.14g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.20g，收率75.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.21(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.7hz,1h),7.62(d,j＝7.5hz,2h),7.46(t,j＝7.9hz,2h),7.29(d,j＝7.4hz,2h),3.96(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.7,166.5,156.6,156.4,155.2,137.6,129.3,128.9,126.2,125.5,123.2,122.9,120.7,111.9,98.0,52.4.
实施例29：4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入3-氯-4-氟苯胺(0.22g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.303g，收率81.6％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),8.99(s,1h),8.63(s,1h),8.20(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.95(dd,j＝6.8,2.6hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.71(ddd,j＝8.9,4.3,2.7hz,1h),7.52(t,j＝9.1hz,1h),3.98(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.5,166.5,156.5,156.0,154.8,154.5(d,j＝243.9hz),136.3(d,j＝3.0hz),129.0,126.2,125.9,124.7(d,j＝7.6hz),120.9,119.3(d,j＝18.5hz),117.0(d,j＝21.8hz),112.1,98.0,52.7.
实施例30：4-萘胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入1-萘胺(0.21g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.353g，收率95.7％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.60(s,1h),8.38(s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.98(d,j＝7.9hz,2h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.65–7.47(m,4h),3.86(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.7,166.5,158.3,156.8,154.7,135.1,134.5,130.8,128.7,127.6,126.8,126.7,126.2,125.3,124.8,124.1,121.4,112.0,97.2,52.6.
实施例31：4-(3′,4′,5′,-三甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入3,4,5-三甲氧基苯胺(0.27g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.354g，收率86.6％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.68(s,1h),8.55(s,1h),8.13(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.86(dd,j＝8.6,3.8hz,1h),6.92(s,2h),3.90(s,3h),3.75(s,6h),3.70(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.7,166.5,156.8,156.6,154.7,153.2,135.5,134.8,128.7,126.1,125.0,121.2,112.0,102.9,97.7,60.6,56.5,52.7.
实施例32：4-乙胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入乙胺(0.07g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.193g，收率71.1％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.02(s,1h),8.47(s,1h),8.10(d,j＝7.4hz,2h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h),3.73–3.60(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,166.6,157.7,157.0,154.4,128.2,126.2,123.6,121.7,111.9,96.1,52.7,36.0,15.3.
实施例31：4-正丁胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入正丁胺(0.11g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.159g，收率53.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝1.5hz,1h),8.46(s,1h),8.15–8.01(m,2h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h),3.63(dd,j＝13.7,6.7hz,2h),1.73–1.58(m,2h),1.46–1.32(m,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,166.7,157.9,157.1,154.4,128.3,126.3,123.7,121.8,112.0,96.1,52.8,31.7,20.2,14.3.
实施例33：4-异丁胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入异丁胺(0.11g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.192g，收率64.3％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(d,j＝1.3hz,1h),8.46(s,1h),8.10(dd,j＝8.6,1.4hz,2h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h),3.46(t,j＝6.5hz,2h),2.10(dp,j＝13.6,6.8hz,1h),0.95(d,j＝6.7hz,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,166.7,158.0,157.0,154.4,128.2,126.2,123.7,121.7,111.9,96.0,52.7,48.5,28.3,20.6.
实施例34：4-环己胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入环己胺(0.15g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.299g，收率91.9％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.46(s,1h),8.09(dd,j＝8.6,0.5hz,1h),7.80(d,j＝8.6hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),4.31(ddd,j＝11.4,9.6,6.0hz,1h),3.94(s,3h),1.96(d,j＝10.5hz,2h),1.81(d,j＝13.0hz,2h),1.68(d,j＝12.5hz,1h),1.59(qd,j＝12.5,3.1hz,2h),1.37(q,j＝12.9hz,2h),1.25–1.13(m,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.2,166.7,157.2,157.0,154.4,128.3,126.1,124.1,121.7,111.9,96.1,52.8,50.4,32.5,25.8,25.7.
实施例35：4-苄胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110℃条件下回流反应5h，反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入苄胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得白色固体0.272g，收率81.8％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),8.64(t,j＝5.8hz,1h),8.46(s,1h),8.12(dt,j＝8.6,1.9hz,1h),7.84(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.40(d,j＝7.2hz,2h),7.33(t,j＝7.5hz,2h),7.24(t,j＝7.2hz,1h),4.89(d,j＝6.0hz,2h),3.93(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.2,166.6,157.8,157.1,154.5,140.1,128.8,128.4,127.5,127.2,126.3,123.8,121.6,112.0,96.3,52.7,44.2.
实施例36：4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的药理活性测试
采用上述实施例的方法，本发明合成了一系列的4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物(5a-5x)作为受试化合物，同时以gefetinib及staurosporine为阳性对照样。
测试内容：4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物对野生型egfr酪氨酸激酶的抑制活性。
方法：均相时间分辨荧光(技术)。将一系列梯度浓度的受试化合物和阳性对照样，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5min；然后加入适量的酶反应底物及atp，启动酶反应过程，30min后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1h后，在多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性；再根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算ic50值。
ic50值越小，则化合物的活性越高，结果如表1所示。
表1、4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物对野生型egfr酪氨酸激酶的抑制活性a。
a野生型egfr酪酸激酶的抑制活性，bsd三次独立实验标准偏差,c未测试ic50值
实验结果表明，4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物有显著的egfr酪氨酸激酶抑制活性，其中活性化合物5e、5f、5k、5w和5r抑制野生型egfr酪氨酸激酶的ic50分别为91.2nm、132.5nm、1.7nm、6.7nm、3.4nm和158.5nm。
实施例37：片剂的制备
将60mg的4-苄胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶盐酸盐固体粉末与1g葡萄糖、10g玉米粉和1.5g质量分数为5％玉米粉糊相混合均匀，用湿粒法使混合物形成颗粒。然后加入1g硬脂酸镁，通过压片法得到口服剂。
实施例38：胶囊的制备
将60mg的4-萘胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶盐酸盐固体粉末与35mg乳糖完全混合，将混合物以95mg/胶囊的量填入胶囊，得到口服胶囊。
实施例39：注射液的制备
将50mg的4-(间氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶盐酸盐固体粉末溶于10ml的生理盐水，得到注射液。