本发明涉及一种他唑巴坦中间体——6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床应用效果最好的β-内酰胺酶抑制剂之一，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。
目前他唑巴坦的合成方法，大部分厂家以6-APA为原料，先后经过溴代、氧化、羧基保护、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤制得他唑巴坦，如化学反应方程式1所示。在上述反应过程中，羧基保护生成6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物3)在整个反应中非常重要。
目前文献报道的他唑巴坦中间体——6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的合成方法有两种：(1)用对甲氧基苄基氯保护；(2)用二苯基重氮甲烷或者类似物保护。目前应用较多的为第二种方法，该方法的关键在于二苯基重氮甲烷的合成。二苯基重氮甲烷的合成方法据文献报道有氧化汞法、电解二氧化锰法、氯胺-T法、过氧乙酸法等。由于氧化汞法、电解二氧化锰法对环境污染比较大，氯胺-T法成本太高，所以目前工业化大生产大多采用过氧乙酸法制备二苯基重氮甲烷。
但是过氧乙酸法(如反应方程式2所示)制备二苯重氮甲烷有如下缺点：
(1)过氧乙酸性质特别不稳定，遇热剧烈分解，甚至发生爆炸，在生产和储存过程中是一巨大隐患。
(2)过氧乙酸的制备需要乙酸，制备过程中也产生乙酸，乙酸中含有羧基，生成的二苯重氮甲烷会和乙酸的羧基反应，生成大量副产物(如反应方程式3所示)，导致产品质量差，收率低(反应过程中经TLC检测，产生一个比较大的杂质，经验证确定为二苯重氮甲烷和乙酸反应产生的)。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法。该方法以丙酮作为催化剂，二苯甲酮腙在酸性条件下由KMnO4氧化反应生成二苯重氮甲烷的反应液，然后滴入6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物(化合物2)中得到产物。该方法具有方法简单、使用安全环保、产物纯度高、收率高等优势。
本发明的技术方案是：一种6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备方法，其特征是，
(1)将二苯甲酮腙加入水、丙酮(催化剂)和二氯甲烷的混合体系中，降温至-5～5℃加入无机酸，再维持-5～5℃分批加入固体高锰酸钾，加毕保温反应1～5h；反应完成后，经抽滤，静置分层，有机层经碳酸氢钠溶液洗和水洗后，得到高纯度的二苯重氮甲烷溶液备用；
(2)将6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入到二氯甲烷和丙酮的混合溶剂中，降温至-5～5℃滴加上述步骤(1)的二苯重氮甲烷溶液，滴毕保温反应1～5h；反应完成后经碳酸氢钠溶液洗和水洗后，减压蒸干，再经有机溶剂打浆得到产物。
反应方程式如下所示。
优选的，所述步骤(1)的无机酸为硝酸、硫酸等。
优选的，所述步骤(1)二苯甲酮腙、丙酮、高锰酸钾和无机酸的摩尔比为1:1～4:1～3:0.5～1.0。
优选的，所述步骤(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物和二苯甲酮腙的摩尔比为1:1.02～1.20。
优选的，所述步骤(1)中水和二氯甲烷的体积比为10：3～5。
优选的，所述步骤(2)二氯甲烷和丙酮的体积比为10：8～12。
优选的，所述步骤(2)打浆用有机溶剂为甲苯和石油醚的混合溶剂，体积比10：8～12。加入混合溶剂后30～50℃打浆0.5～2h，然后降温至0～5℃，抽滤，烘干，得到产物。
本发明的有益效果是：
(1)丙酮作为反应的催化剂，可以与二苯甲酮腙生成一种活性中间体，再在酸性条件下加入氧化剂KMnO4后可以容易地转化为二苯重氮甲烷。因而，本发明可以将性质极不稳定的过氧乙酸转变为温和的高锰酸钾，反应的安全性大大提高，且提高了产物纯度和收率；
(2)本发明第一步反应的反应液经简单洗涤后，可以直接滴加入6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物中得到产物，简化了反应步骤；
(3)本发明具有制备方法简单、使用安全环保、产物纯度高(≥99.0％)、收率高(≥88.0％)等优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本专利的保护范围并不局限于此。
本发明所用原料6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物按专利CN102643292A中所描述的方法制备，所得到的6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物经乙醇重结晶制得，含量≥99％。二苯重氮甲烷标准品按氧化汞法制备，详见百度百科：二苯重氮甲烷的制备。
实施例1：
(1)二苯重氮甲烷的制备
将32g二苯甲酮腙溶于100ml二氯甲烷中，加入40ml水，40ml丙酮，降温至-2～2℃，缓慢加入10ml浓硝酸(浓度65％)，继续降温至-2～2℃，在35min内分批加入55g高锰酸钾，加毕，保温1.5h。反应完成后抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷淋洗。静置分层，弃去水层，有机层加入400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层再加入400mll饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入400ml水洗涤。于-5～5℃储存备用(棕红色)。取样与二苯重氮甲烷标准品做TLC对照，结果显示位置一致，并且仅有一个斑点。(按含量≥99％计)。
(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备
将45g 6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入100ml二氯甲烷中，加入100ml丙酮，降温至-2～2℃，缓慢滴加上述制备的二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应1.5h。反应完成后加入200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入100ml纯化水洗涤，分层，有机层减压蒸馏至干。加入100ml甲苯石油醚(1:1)30℃打浆1h，降温至0～5℃，抽滤，烘干，得白色固体62.16g。收率：88.3％，纯度：99.5％。mp149～151℃(文献149.6～151.2℃)。IR,1H-NMR符合结构特征。
实施例2：
(1)二苯重氮甲烷的制备
将32g二苯甲酮腙溶于100ml二氯甲烷中，加入40ml水，40ml丙酮，降温至-2～2℃，缓慢加入10ml浓硝酸(浓度65％)，继续降温至-2～2℃，在40min内分批加入60g高锰酸钾，加毕，保温反应2h，抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷淋洗。静置分层，弃去水层，有机层加入400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层再加入400mll饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入400ml水洗涤。于-5～5℃储存备用(棕红色)。取样与二苯重氮甲烷标准品做TLC对照，结果显示位置一致，并且仅有一个斑点。(按含量≥99％计)。
(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备
将45g 6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入100ml二氯甲烷中，加入100ml丙酮，降温至-2～2℃，缓慢滴加上述制备的二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应2h，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入100ml纯化水洗涤，分层，有机层减压蒸馏至干。加入100ml甲苯石油醚(1:1)40℃打浆2h，降温至0～5℃，抽滤，烘干，得白色固体62.92g。收率：89.4％，纯度：99.6％。
实施例3：
(1)二苯重氮甲烷的制备
将33g二苯甲酮腙溶于100ml二氯甲烷中，加入40ml水，40ml丙酮，降温至-2～2℃，缓慢加入11ml浓硝酸(浓度65％)，继续降温至-2～2℃，在35min内分批加入60g高锰酸钾，加毕，保温反应2h，抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷淋洗。静置分层，弃去水层，有机层加入400ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层再加入400mll饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，然后加入400ml水洗涤。于-5～5℃储存备用(棕红色)。取样与二苯重氮甲烷标准品做TLC对照，结果显示位置一致，并且仅有一个斑点。(按含量≥99％计)。
(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制备
将45g 6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入100ml二氯甲烷中，加入100ml丙酮，降温至-2～2℃，缓慢滴加上述制备的二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应2h，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置分层，然后加入100ml纯化水洗涤，分层，有机层减压蒸馏至干。加入100ml甲苯石油醚(1:1)50℃打浆2h，降温至0～5℃，抽滤，烘干，得白色固体63.21g。收率：89.8％，纯度：99.5％。
对照例：二苯重氮甲烷的制备(不加丙酮)
实施例1的步骤(1)的丙酮采用等体积的二氯甲烷代替，其余反应及后处理相同，经检测取样与二苯重氮甲烷标准品做TLC对照，结果具有明显的未反应的原料的斑点。将其蒸干后测产物二苯重氮甲烷含量，产物中二苯重氮甲烷的含量为32.1％。证明反应体系中不加入丙酮，反应收率非常低。