本发明属于有机合成领域，具体是一种手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法。
背景技术：
轴手性化合物在生物活性化合物、材料、有机催化剂和配体中具有广泛的应用。因此，轴手性化合物的不对称构建一直是研究热点，并且已经取得了巨大的进展。在本领域熟知的结构中，轴手性BINOL，BINAP和其它联芳衍生物已被广泛作为手性配体/催化剂。由于这些结构的重要性，联芳基衍生物的催化不对称构造已被深入研究，这类化合物可以通过两个芳基底物的立体选择性氧化/交联、不对称控制芳环的形成、联芳化合物的选择性官能化等方式来获得。
轴手性1，1'-螺二氢茚-7，7'-二醇(简称螺环二酚，SPINOL)是近些年来广泛用于不对称合成的含有1，1'-螺二茚满骨架的手性配体(比如FuP、SDP、SpiroPAP、SPIDAM、SIPHOX、SpiroBOX、SCp、SITCP和CPA)最基本和最重要的结构，但是SPINOL的的不对称合成仍然缺乏有效途径。目前只有很少的研究涉及这一领域，Birman等首先通过使用经典的拆分策略来合成；在2002年，周其林等通过使用氯化辛可定盐作为拆分试剂开发了更实用的方法；最近，赵宇等通过N-杂环卡宾催化的对映选择性酰化来实现SPINOL的动力学拆分，然而该方法只使用了一种底物，ee值低于50％，选择因子为3.4。综上所述，光学纯SPINOL的大规模生产仍然依赖于常规手性拆分，需要使用大量的手性试剂。因此，开发对轴手性SPINOL衍生物的催化不对称合成方法是非常有必要的。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高收率、高选择性不对称合成手性螺环二酚衍生物的方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法，以手性磷酸为催化剂，式I化合物和/或式II化合物反应得到产物：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7各自独立地选自任意基团，R3为烷基。
进一步地，所述R1、R2、R4、R5、R6、R7各自独立地选自烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、卤素、氢，所述R3为甲基或乙基。
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、卤素，所述R4、R6均为氢，所述R5、R7各自独立地选自苯基、取代苯基、氢。
进一步地，所述R1、R2各自独立地选自甲基、丁基、甲氧基、苯基、对甲基苯基、氟、氯、溴、碘，所述R5、R7各自独立地选自苯基、对甲基苯基、对氟苯基、间氟苯基、氢。
进一步地，所述R1、R2、R3均为甲基，所述R5、R7均为氢。
进一步地，所述手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：
手性磷酸种类很多，基于相同的催化机理，可以理解，除了上面列举的手性磷酸外，其它手性磷酸也能催化完成上述反应，比如
进一步地，所述手性磷酸为具有(R)-C2、(R)-C3或(S)-C2结构式的化合物。
进一步地，所述反应以二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或氯仿为溶剂。
进一步地，所述催化剂的用量至少是0.05mol％。
进一步地，所述反应的温度至少是40℃。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次通过磷酸催化的不对称方法，对映选择性合成了轴手性SPINOL衍生物，这是一种方便快捷、直接构建手性螺环二酚结构的方法。磷酸可以通过双功能活化模式以协同的方式活化羰基和羟基，使最终产物具有良好立体控制。该合成方法具有收率高、对映选择性好、能耐受多种官能团(底物可以是对称或不对称的结构，带有吸电子基团或供电子基团)等优点。在大规模合成时，催化剂的用量可以降低至0.1mol％，这表明该方法具有工业生产的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。
手性磷酸(Chiral phosphoric acid，CPA)购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司。薄层色谱分析(TLC)使用60F254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)或碘。1H NMR和13C NMR使用Bruker DPX 400MHz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO，以四甲基硅烷(TMS)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，t表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在13C NMR中，δ表示化学位移。质谱(MS)使用Bruker Apex IV RTMS测定。对映体过量用Agilent 1200LC测定，手性柱为大赛璐的AD-3柱或OD-3柱。高分辨质谱(HRMS)使用Bruker Daltonics质谱仪器(ESI)测定。
实施例1
在氩气保护下，将化合物1a(0.1mmol)、催化剂(R)-C2(5mol％)和无水CHCl3(1mL)加入干燥、带有磁力搅拌子的10mL舒仑克管，在80℃密封反应3天，反应完成后，蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(PE/EA＝8/1-4/1)纯化后得到产物(S)-3a。
收率的计算方法：
以2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二氢茚-7，7'-二醇(SPINOL)作为内标，因为其图谱与3a十分接近。在反应完成后，加入与底物相同当量的内标SPINOL。蒸发溶剂后，将所得残余物溶于甲醇并通过RPLC分析。通过RPLC计算反应收率。
HPLC条件：MeOH/H2O＝80/20,1.0mL/min,λ＝204nm or 276nm,tR(substrate 1a)＝2.3min,tR(SPINOL)＝2.8min,tR(产物3a)＝3.8min；
在校准曲线上，X轴表示产物3a和内标物质SPINOL之间的峰面积比，Y轴表示相应的摩尔比。根据以下计算公式：204nm，收率y＝0.9551x+0.0005；276nm，收率y＝0.7382x+0.0016。实施例1～21都采用本方法计算收率。
经检测和计算，本实施例60％收率；92％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,2H),4.59(s,2H),2.97-2.84(m,4H),2.32–2.27(m,2H),2.22(s,6H),2.20-2.14(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.89,144.14,130.51,130.21,126.53,114.40,58.17,37.36,30.00,18.27。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C19H21O2,m/z:281.1536,found:281.1538。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝21.9min,tR(major)＝27.0min,ee＝90％。
实施例2
按实施例1的方法，催化剂为(R)-C1。17％收率；41％ee。
实施例3
按实施例1的方法，催化剂为(R)-C3。23％收率；40％ee。
实施例4
按实施例1的方法，催化剂为(S)-C4。40％收率；-11％ee。
实施例5
按实施例1的方法，催化剂为(S)-C5。43％收率；0％ee。
实施例6
按实施例1的方法，催化剂为(R)-C7。2％收率；-36％ee。
实施例7
按实施例1的方法，催化剂为(R)-C8。48％收率；-34％ee。
实施例8
按实施例1的方法，溶剂为DCE。54％收率；83％ee。
实施例9
按实施例1的方法，溶剂为甲苯。22％收率；89％ee。
实施例10
按实施例1的方法，溶剂为四氯化碳。30％收率；66％ee。
实施例11
按实施例1的方法，溶剂为邻二甲苯。21％收率；89％ee。
实施例12
按实施例1的方法，溶剂为间二甲苯。18％收率；86％ee。
实施例13
按实施例1的方法，溶剂为三氟甲苯。34％收率；83％ee。
实施例14
按实施例1的方法，CHCl3用3mL。54％收率；93％ee。
实施例15
按实施例1的方法，CHCl3用5mL。38％收率；93％ee。
实施例16
按实施例1的方法，CHCl3用3mL，温度为60℃。13％收率；94％ee。
实施例17
按实施例1的方法，CHCl3用3mL，温度为100℃。68％收率；92％ee。
实施例18
按实施例1的方法，CHCl3用3mL，温度为120℃。90％收率；90％ee。
实施例19
按实施例1的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl3用3mL，温度为120℃。
60％收率；90％ee。
实施例20
按实施例1的方法，催化剂用量为10mol％，CHCl3用3mL，温度为120℃，反应2天。
98％收率；90％ee。
实施例21
按实施例1的方法，催化剂为(S)-C2，催化剂用量为10mol％，CHCl3用3mL，温度为120℃，反应2天。98％收率；-90％ee。
经过以上条件筛选，确定了最优的反应条件：催化剂为C2(10mol％)，溶剂为CHCl3(3mL)，在120℃反应2天。
实施例22
在氩气保护下，将化合物2a(0.1mmol)、催化剂(S)-C2(5mol％)和无水CHCl3(0.5mL)加入干燥、带有磁力搅拌子的10mL舒仑克管，在60℃密封反应15h。后处理参照实施例1。
88％收率；90.9％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.63(s,2H),2.99-2.94(m,4H),2.38–2.32(m,2H),2.27(s,6H),2.24-2.10(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.90,144.14,130.51,130.27,126.52,114.42,58.20,37.39,30.01,18.27。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H19O2,m/z:279.1391,found:279.1390。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝22.0min,tR(minor)＝27.1min,ee＝94％。
实施例23
按实施例22的方法，CHCl3用1mL。92％收率；92.9％ee。
实施例24
按实施例22的方法，CHCl3用2mL。91％收率；93.5％ee。
实施例25
按实施例22的方法，CHCl3用3mL。92％收率；94.4％ee。
实施例26
按实施例22的方法，CHCl3用6mL。91％收率；94.6％ee。
实施例27
按实施例22的方法，催化剂用量为3mol％，CHCl3用3mL，反应20h。88％收率；94.5％ee。
实施例28
按实施例22的方法，催化剂用量为2mol％，CHCl3用3mL，反应30h。89％收率；94.5％ee。
实施例29
按实施例22的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl3用3mL，反应2d。90％收率；94.3％ee。
实施例30
按实施例22的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl3用3mL，在40℃反应7d。
73％收率；96％ee。
实施例31
按实施例22的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl3用3mL，在100℃反应2d。
92％收率；91.3％ee。
实施例32
底物为2a-1，按照实施例22的方法进行。60％收率；93％ee。
实施例33
1、结构对称底物的合成
通用合成路线参照US 2013/0135574 A1：
在冰浴中，将5-羟基苯甲醛(10.0mmol)缓慢加入KOH(13.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中。待混合物冷却至0～5℃后，在30min内通过漏斗滴加丙酮(5.0mmol)。然后恢复至室温，再搅拌4小时。经TLC监测反应完成后，将20mL冰水加入深红色溶液中。随后，缓慢加入0.8mL乙酸以中和混合物。剧烈搅拌10分钟后，在冰浴下静置20min，过滤，得黄色沉淀，先后用大量水和少量乙醇/水(1/2)溶液洗涤。得到中间体1-1，在干燥后直接用于下一步。
将100mg兰尼镍(Raney-Ni)用THF洗三遍后加到中间体1-1(6.0mmol)的THF(15mL)溶液中。所得混合物在室温、氢气气氛下搅拌。当TLC监测反应完成时，将溶液小心地倒入另一个瓶中，兰尼镍吸附在磁力搅拌棒上而留下。然后将所得粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到纯的产物1。
将甲磺酸(0.04mmol)和原甲酸三甲酯(4.0mmol)加入化合物1(2.0mmol)的无水甲醇(1mL)溶液，混合物在50℃下搅拌约4h，直到酮完全反应，再用60mL乙酸乙酯稀释，先后用5mL氨水(25wt％)和30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到纯的缩酮2，可直接用于下一步。
黄色固体，使用100.0mmol原料，产物12.5g，85％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.42(s,2H),8.00(d,J＝15.8Hz,2H),7.25(d,J＝2.6Hz,2H),7.13(d,J＝15.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(dd,J＝2.6,8.2Hz,2H),2.30(s,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ188.26,155.83,140.21,134.59,131.75,128.96,126.58,117.67,112.65,17.95。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C19H19O3，m/z:295.1329，found:295.1322。
白色固体，使用40.0mmol原料，产物11.0g，92％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.93(s,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.59-6.57(m,4H),2.76-2.71(m,8H),2.10(s,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.35,155.53,140.58,130.88,126.19,115.53,112.82,42.49,27.05,17.52。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O3,m/z:297.1496,found:297.1494。
白色固体，使用10.0mmol原料，产物3.4g，99％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.95(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝2.6Hz,2H),6.60(dd,J＝8.0,2.6Hz,2H),3.24(s,6H),2.61-2.56(m,4H),2.27(s,6H),1.92-1.87(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.68,141.28,130.95,126.02,115.63,112.79,102.53,47.06,33.23,27.73,17.76。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C21H27O4,m/z:343.1915,found:343.1914。
将通用方法中的甲醇和原甲酸三甲酯换成乙醇和原甲酸三乙酯。
白色固体，使用1.0mmol原料，产物370mg，99％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.95(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,2H),6.60(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,4H),2.63-2.58(m,4H),2.27(s,6H),1.94-1.89(m,4H),1.20(t,J＝6.8Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.67,141.39,130.93,126.03,115.61,112.75,102.35,54.95,34.18,27.78,17.76,14.92。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C23H31O4,m/z:371.2228,found:371.2223。
在氩气保护下，依次将1b-1(5.0mmol)、Pd(Ph3P)4(0.02mmol)、丁基硼酸(15.0mmol)、K2CO3(20.0mmol)、1,4-二氧六环(20mL)和H2O(10mL)加入带有磁力搅拌子的50mL舒仑克管，在100℃反应12h，反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过短硅胶柱快速纯化，用PE/EA＝8/1洗脱，得到中间体。随后，将1mL 10wt％盐酸加入到上述中间体的甲醇(10mL)溶液中。在50℃反应4h。反应完成后，用50mL EA稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤，将分离的有机相浓缩并通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝3/1洗脱，得到纯的1b。
白色固体，产物1.5g，80％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.07(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.67-6.62(m,4H),2.83-2.80(m,4H),2.75-2.71(m,4H),2.53(t,J＝8.0Hz,4H),1.54-1.48(m,4H),1.40-1.35(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.57,155.38,140.10,131.14,130.18,115.62,113.06,43.51,33.76,31.39,26.37,22.48,13.57。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C25H33O3,m/z:381.2435,found:381.2437。
无色油状，使用1.0mmol原料，产物420mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.64-6.62(m,4H),6.51(s,2H),3.22(s,6H),2.53-2.49(m,8H),1.94-1.89(m,4H),1.52-1.48(m,4H),1.36-1.31(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.61,140.76,132.70,130.41,116.01,113.28,103.59,48.00,33.74,31.70,27.15,22.84,14.08,脂肪族碳与其他碳重叠。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C27H39O4,m/z:427.2854,found:427.2851。
合成步骤与1b相同。
白色固体，使用5.0mmol原料，产物1.8g，85％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.40(s,2H),7.39-7.36(m,4H),7.31-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.79-6.75(m,4H),2.72(t,J＝8.0Hz,4H),2.46(t,J＝8.0Hz,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.50,156.71,141.75,139.92,133.40,131.25,129.41,128.23,126.59,115.90,113.28,43.27,27.19。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C29H25O3,m/z:421.1809,found:421.1815。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物460mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,2H),7.39-7.35(m,4H),7.28-7.21(m,6H),6.93(d,J＝8.2Hz,2H),6.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),6.60(d,J＝2.0Hz,2H),2.60(s,6H),2.21-2.17(m,4H),1.39-1.35(m,4H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.20,141.91,140.62,132.76,131.27,129.70,128.65,126.92,116.39,113.42,102.25,46.99,34.08,27.57。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H31O4,m/z:467.2228,found:467.2231。
合成步骤与1b相同。
白色固体，使用5.0mmol原料，产物1.8g，80％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.36(s,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,4H),7.13(d,J＝8.0Hz,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.79-6.75(m,4H),2.73(t,J＝8.0Hz,4H),2.47(t,J＝8.0Hz,4H),2.34(s,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.13,156.59,139.98,138.82,135.88,133.27,131.18,129.24,128.82,115.75,113.10,43.30,27.16,20.40。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H29O3,m/z:449.2122,found:449.2125。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物490mg，99％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.28(s,2H),7.20-7.13(m,8H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(dd,J＝8.2,2.6Hz,2H),6.68(d,J＝2.6Hz,2H),2.73(s,6H),2.28-2.23(m,10H),1.51-1.47(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.64,140.87,139.00,135.97,133.24,130.90,129.35,128.81,116.01,112.76,102.12,46.42,34.04,27.33,20.18。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C33H35O4,m/z:495.2541,found:495.2540。
黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.43g，95％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.57(s,2H),7.83(d,J＝16.0Hz,2H),7.31-7.26(m,4H),7.11-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ187.89,155.41(d,J＝242.0Hz),153.86,134.93(d,J＝3.0Hz),127.60(d,J＝5.0Hz),123.12(d,J＝13.0Hz),118.91(d,J＝8.0Hz),116.59(d,J＝23.0Hz),114.17。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C17H13O3F2，m/z:303.0827，found:303.0821。
白色固体，使用2.0mmol原料，产物570mg，93％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.16(s,2H),6.88(dd,J＝9.6,8.8Hz,2H),6.74(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),6.68-6.64(m,2H),2.84-2.75(m,8H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ207.43,154.70(d,J＝232.4Hz),153.41(d,J＝1.6Hz),128.71(d,J＝17.4Hz),116.73(d,J＝4.5Hz),115.35(d,J＝23.8Hz),113.80(d,J＝8.0Hz),42.03,22.88(d,J＝2.4Hz)。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H15O3F2,m/z:305.0995,found:305.0995。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物345mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.21(s,2H),6.94-6.89(m,2H),6.78(dd,J＝6.2,3.0Hz,2H),6.70-6.66(m,2H),3.21(s,6H),2.63-2.58(m,4H),1.95-1.91(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ154.75(d,J＝232.2Hz),153.53(d,J＝1.8Hz),129.35(d,J＝7.6Hz),116.75(d,J＝4.7Hz),115.43(d,J＝24.0Hz),113.74(d,J＝8.1Hz),102.23,46.93,32.93,23.62(d,J＝1.9Hz)。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O4F2,m/z:351.1413,found:351.1412。
黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.54g，92％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.90(s,2H),8.07(d,J＝15.6Hz,2H),7.39(d,J＝2.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝15.6Hz,2H),6.97(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ187.72,156.66,138.33,133.57,130.84,127.92,125.11,119.19,114.06。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C17H13O3Cl2,m/z:335.0236,found:335.0228。
白色固体，使用2.0mmol原料，产物405mg，60％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.45(s,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝2.8Hz,2H),6.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.92-2.88(m,4H),2.81-2.77(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ207.37,156.39,139.78,129.93,123.35,117.31,114.77,41.72,27.51。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H15O3Cl2,m/z:337.0404,found:337.0406。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物375mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.49(s,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝2.8Hz,2H),6.73(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),3.25(s,6H),2.75-2.71(m,4H),1.96-1.92(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.56,140.48,130.03,123.33,117.26,114.78,102.27,47.12,32.72,28.29。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O4Cl2,m/z:383.0822,found:383.0824。
黄色固体，使用100.0mmol原料，产物12.0g，90％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.56(s,2H),7.73(d,J＝16.0Hz,2H),7.31-7.22(m,8H),6.96-6.93(m,2H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ188.19,157.83,142.71,136.57,129.98,125.65,119.97,117.56,114.75。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C17H15O3,m/z:267.1016,found:267.1009。
黄色固体，使用40.0mmol原料，产物9.9g，92％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.15(s,2H),7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.70-6.64(m,6H),2.81-2.72(m,8H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ207.93,157.17,142.85,129.08,119.17,115.01,112.63,43.50,29.22。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H17O3,m/z:269.1183,found:269.1183。
将8.1g(30.0mmol)1g-2溶于100mL CH3CN，溶液冷却至-20℃后，加入Br2(3.0mmol)，搅拌10min后，在30min内加入NBS(60.0mmol)，将所得混合物在相同温度下再搅拌30min。当LCMS指示反应完成时，在-20℃下加入20mL饱和Na2SO3溶液以淬灭反应。接下来，将混合物蒸发以除去CH3CN，并用200mL EA稀释，随后用饱和盐水洗涤三次。将有机相浓缩，通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝3/1洗脱，得到12.8g产物1g，将其用DCE进一步重结晶，得到11.5g纯的1g白色固体，90％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.52(s,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝2.8Hz,2H),6.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.92-2.89(m,4H),2.81-2.77(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone)δ207.28,157.06,141.48,133.23,117.50,115.29,112.75,41.91,30.05。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H15O3Br2,m/z:426.9373,found:426.9370。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物465mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.52(s,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝3.2Hz,2H),6.68(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),3.27(s,6H),2.77-2.73(m,4H),1.97-1.92(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ157.21,142.27,133.30,117.39,115.29,112.75,102.20,47.21,32.92,30.76。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O4Br2,m/z:472.9792,found:472.9790。
将1g-2(5.0mmol)、PTSA(2.0mmol)和50mL加入小瓶中，冷却至0℃，在20min内加入NIS(10.5mmol)，将所得混合物在相同温度下搅拌2h。当LCMS指示反应完成时，加入10mL饱和Na2SO3溶液以淬灭反应，然后用200mL EA稀释，随后用饱和盐水洗涤。将有机相浓缩，通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，得到1.95g纯的产物1h，白色固体，75％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.56(s,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝2.8Hz,2H),6.53(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.91-2.87(m,4H),2.80-2.76(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ207.06,158.05,144.82,139.91,117.00,115.83,86.52,42.25,34.58。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H15O3I2,m/z:520.9116,found:520.9121。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物556mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.56(s,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝2.8Hz,2H),6.55(dd,J＝8.4,2.8Hz,2H),3.28(s,6H),2.78-2.74(m,4H),1.95-1.91(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ158.22,145.83,139.96,116.85,115.83,102.08,86.39,47.40,35.15,33.24。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O4I2,m/z:566.9535,found:566.9538。
黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.1g，70％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.03(d,J＝16.0Hz,2H),7.23-7.19(m,4H),6.96-6.94(m,4H),3.87(s,6H)，羟基的两个活性质子与溶剂的峰混合。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ188.55,152.41,151.30,137.36,126.04,124.28,118.67,114.08,112.91,55.68。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H17O5,m/z:325.1082,found:325.1079。
白色粉末，使用2.0mmol原料，产物528mg，88％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.74(s,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.68-6.62(m,4H),3.75(s,6H),2.79-2.75(m,4H),2.70-2.66(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.70,150.96,150.89,130.53,116.92,112.94,111.58,55.29,42.28,24.62。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O5,m/z:329.1395,found:329.1395。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物364mg，97％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.75(s,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝2.8Hz,2H),6.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),3.80(s,6H),3.22(s,6H),2.60-2.56(m,4H),1.90-1.85(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ151.10,150.94,131.49,116.87,112.76,111.64,102.67,55.32,46.79,32.82,24.99。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C21H27O6,m/z:375.1813,found:375.1812。
2、结构不对称底物的合成
按照以下路线
0℃下，向5-羟基苯甲醛(10.0mmol)和丙酮(3.7mL，50.0mmol)的20mL乙醇溶液中加入10wt％KOH水溶液(15mL，加料时间15min)，将所得混合物在相同温度下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用3N盐酸酸化。然后将所得粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到纯的中间体1-B。
在室温下，向中间体1-B(8.0mmol)和另一种5-羟基苯甲醛(8.0mmol)的乙醇溶液中加入10wt％KOH水溶液(12mL，加料时间15min)，将所得混合物在相同温度下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用3N盐酸酸化。然后通过过滤收集所得粗产物，黄色固体1-1直接用于下一步。
接下来的两步与合成对称底物相同。
黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.5g，86％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.29(s,1H),7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),2.35(s,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ197.20,155.76,140.22,134.30,131.76,128.73,127.92,117.55,112.47,26.77,17.85。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C11H11O2,m/z:175.0765,found:175.0756。
在氩气保护下，依次将2-溴-5-羟基苯甲醛(10.0mmol)、Pd(Ph3P)4(0.02mmol)、丁基硼酸(15.0mmol)、K2CO3(20.0mmol)、1,4-二氧六环(20mL)和H2O(10mL)加入带有磁力搅拌子的50mL舒仑克管，在100℃反应12h，反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，得到纯的1j-A，白色固体，1.2g，61％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.91(s,1H),8.89(s,1H),7.52-7.37(m,7H),7.22(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H)。
13C NMR(101MHz,Acetone)δ205.34,191.08,157.09,137.61,134.80,132.31,130.14,128.35,127.54,121.18,112.52。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C13H9O2,m/z:197.0608,found:197.0604。
无色油状，使用2.0mmol 1j-B，产物576mg，两步收率80％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.25(s,2H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.17-6.57(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.63-2.55(m,4H),2.14(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.09,156.78,155.53,141.82,140.52,139.97,133.28,131.09,130.86,129.36,128.14,126.49,126.13,115.77,115.51,113.08,112.81,43.34,42.33,27.16,26.98,17.55。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C24H23O3,m/z:359.1653,found:359.1653。
无色油状，使用1.0mmol原料，产物372mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,3H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.72-6.68(m,2H),6.58(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),6.06(s,2H),2.99(s,6H),2.49-2.45(m,2H),2.25-2.20(m,2H),2.11(s,3H),1.74-1.68(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.13,153.74,141.55,141.45,140.84,134.73,131.56,131.34,129.65,128.34,127.99,126.88,116.17,115.95,113.21,113.07,103.39,47.77,34.18,32.45,28.12,27.43,18.55。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C26H29O4,m/z:405.2071,found:405.2073。
无色油状，使用2.0mmol 1j-B，产物502mg，两步收率80％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.10(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.67(m,4H),6.63(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.83-2.66(m,8H),2.18(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ209.43,155.42,150.92,150.84,140.60,131.01,130.40,126.39,117.01,115.58,113.14,112.94,111.64,55.38,42.44,42.40,27.08,24.70,17.70。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H21O4,m/z:313.1445,found:313.1445。
无色油状，使用1.0mmol原料，产物352mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.60(m,7H,containing 2OH),3.68(s,3H),3.21(s,6H),2.49-2.47(m,4H),2.20(s,3H),1.89-1.87(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.97,151.59,149.30,141.47,131.30,131.27,127.72,117.45,115.86,113.42,113.09,111.64,103.77,55.82,47.90,32.75,32.56,27.57,25.39,18.47。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C21H27O5，m/z:359.1864，found:359.1866。
白色固体，使用2.0mmol 1j-B，产物512mg，两步收率85％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.07(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝5.2Hz,1H),6.74(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),6.69-6.65(m,2H),6.59(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),2.85-2.75(m,6H),2.74-2.70(m,2H),2.18(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.07,155.49,154.73(d,J＝232.0Hz),153.38(d,J＝2.0Hz),140.55,130.92,128.75(d,J＝17.0Hz),126.26,116.78(d,J＝4.0Hz),115.53,115.28,113.85(d,J＝8.0Hz),112.86,42.39,42.15,26.99,22.98(d,J＝2.0Hz),17.55。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C18H18O3F,m/z:301.1245,found:301.1245。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物337mg，97％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08(s,2H),6.96-6.88(m,2H),6.77(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),6.60(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),3.21(s,6H),2.63-2.54(m,4H),2.25(s,3H),1.96-1.85(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.64,154.77(d,J＝232.1Hz),153.52(d,J＝1.9Hz),141.27,130.96,129.36(d,J＝17.7Hz),126.09,116.77(d,J＝4.5Hz),115.66,115.48(d,J＝24.0Hz),113.78(d,J＝8.0Hz),112.81,102.40,47.02,33.12,27.58,23.83,23.81,17.72。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C20H24O4F,m/z:347.1664,found:347.1665。
白色固体，使用2.0mmol 1j-B，产物380mg，两步收率60％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.22(s,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),2.92-2.88(m,2H),2.80-2.73(m,6H),2.19(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ207.84,156.39,155.55,140.53,139.85,130.88,129.94,126.17,123.35,117.31,115.53,114.76,112.83,42.41,41.78,27.53,27.02,17.5。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C18H18O3Cl,m/z:317.0950,found:317.0950。
白色粉末，使用1.0mmol原料，产物360mg，99％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.65-6.60(m,4H),5.66(s,2H),3.25(s,6H),2.63-2.54(m,4H),2.24(s,3H),1.96-1.89(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.65,153.72,141.42,140.38,131.46,130.46,128.10,125.08,117.38,115.90,114.92,113.18,103.53,48.07,32.78,32.58,28.62,27.68,18.60。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C20H24O4Cl,m/z:363.1369,found:363.1372。
黄色固体，使用5.0mmol原料，产物975mg，82％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.64(s,1H),7.53(d,J＝16.2Hz,1H),7.48-7.30(m,6H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.68(d,J＝16.2Hz,1H),2.19(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ196.94,157.01,141.68,140.05,134.92,133.60,131.68,129.89,128.24,127.84,127.08,117.69,112.71,26.68。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C16H13O2,m/z:237.0921,found:237.0921。
无色油状，使用2.0mmol 1n-B，产物564mg，两步收率75％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.12(s,2H),7.41-7.38(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.79-6.73(m,2H),6.67-6.64(m,2H),3.71(s,3H),2.82-2.78(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.60-2.55(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.49,156.75,150.91,150.84,141.82,140.02,133.33,131.13,130.38,129.38,128.17,126.51,116.94,115.80,113.11,113.00,111.53,55.29,43.30,42.22,27.17,24.58。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C24H23O4,m/z:375.1602,found:375.1602。
无色油状，使用1.0mmol原料，产物420mg，97％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.16(s,2H),7.44-7.29(m,5H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.78-6.76(m,2H),6.66-6.61(m,2H),3.76(s,3H),2.99(s,6H),2.61-2.57(m,2H),2.31-2.27(m,2H),1.72-1.67(m,4H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.88,150.99,150.83,142.02,141.07,133.41,131.20,131.02,129.50,128.18,126.50,116.99,116.00,112.89,112.74,111.42,102.38,55.2,46.62,34.23,32.60,27.74,24.78。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C26H29O5,m/z:421.2020,found:421.2023。
黄色固体，使用5.0mmol原料，产物880mg，90％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.76(s,1H),7.84(d,J＝16.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.74(d,J＝16.4Hz,1H),2.37(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ196.97,156.58,137.85,133.35,130.79,129.27,124.86,119.04,113.89,27.00。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C10H8O2Cl,m/z:195.0218,found:195.0218。
白色固体，使用2.0mmol 1o-B，产物466mg，两步收率70％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.07(s,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),6.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.74(s,3H),2.91-2.87。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ208.28,156.40,150.94,150.85,139.86,130.35,129.95,123.35,117.33,116.95,114.78,113.02,111.54,55.30,42.30,41.73,27.55,24.64。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C18H18O4Cl,m/z:333.0899,found:333.0899。
无色油状，使用1.0mmol原料，产物398mg，98％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.58(m,7H,containing 2OH),3.70(s,3H),3.23(s,6H),2.61-2.48(m,4H),1.91-1.88(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.74,151.74,149.13,140.55,131.36,130.39,125.00,117.49,117.30,114.86,113.51,111.73,103.73,55.90,47.98,32.49,32.45,28.31,25.30。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C20H24O5Cl,m/z:379.1318,found:379.1320。
3、底物2p～2S的合成
按照以下路线
从1a到1a-a(溴化)的合成步骤与1g-2到1g相同，从1a-a到2p～2s的合成步骤与1g到2b～2d类似。
1a-a：白色固体，原料10.0mmol，2.96g产物，65％收率。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.34(s,2H),7.22(s,2H),6.79(s,2H),2.73-2.71(m,8H),2.17(s,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ207.81,151.86,140.46,133.78,128.69,116.81,106.40,42.15,26.48,17.23。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H19O3Br2,m/z:454.9686,found:454.9690。
无色油状，使用1.0mmol 1a-c，405mg产物，90％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.38(m,8H),7.32-7.29(m,2H),7.00(s,2H),6.71(s,2H),5.47(s,2H),2.84(t,J＝7.6Hz,4H),2.68(t,J＝7.6Hz,4H),2.21(s,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ210.08,150.65,149.99,137.32,132.02,129.11,129.05,128.06,127.52,126.08,116.07,43.02,26.99,18.41。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H29O3,m/z:449.2122,found:449.2126。
无色油状，使用0.5mmol 1p，245mg产物，99％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,8H),7.34-7.31(m,2H),7.02(s,2H),6.80(s,2H),5.37(s,2H),3.25(s,6H),2.63-2.58(m,4H),2.29(s,6H),2.00-1.96(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.68,141.08,137.34,131.94,129.13,129.13,128.06,127.57,125.92,116.17,103.13,48.01,32.90,27.60,18.61。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C33H35O4,m/z:495.2541,found:495.2542。
无色油状，使用1.0mmol 1a-c，420mg产物，88％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.0Hz,4H),7.21(d,J＝8.0Hz,4H),6.98(s,2H),6.70(s,2H),5.54(s,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,4H),2.67(t,J＝7.5Hz,4H),2.35(s,6H),2.20(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ210.28,150.76,139.77,137.30,134.35,132.02,129.81,129.00,128.01,126.08,116.03,43.09,27.04,21.29,18.47。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C33H33O3,m/z:477.2435,found:477.2436。
无色油状，使用0.5mmol 1q，256mg产物，98％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.7Hz,4H),7.24(d,J＝7.7Hz,4H),7.00(s,2H),6.79(s,2H),5.38(s,2H),3.25(s,6H),2.60(t,J＝8.5Hz,4H),2.37(s,6H),2.29(s,6H),1.97(t,J＝8.5Hz,4H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.76,140.86,137.35,134.29,131.90,129.89,128.99,127.98,125.86,116.07,103.14,48.01,32.91,27.61,21.28,18.65。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C35H41O4,m/z:525.2999,found:525.3019。
无色油状，使用1.0mmol 1a-c，435mg产物，90％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.37(m,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.23(d,J＝9.8Hz,2H),7.05-7.02(m,4H),6.72(s,2H),6.02(s,2H),2.87(t,J＝7.5Hz,4H),2.73(t,J＝7.5Hz,4H),2.25(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ211.06,163.0(d,J＝244.5Hz),150.69,140.25,139.84(d,J＝7.5Hz),132.07,130.24(d,J＝7.5Hz),128.23,125.02,124.75(d,J＝2.5Hz),116.46,116.17(d,J＝21.5Hz),114.16(d,J＝20.8Hz),42.94,26.98,18.36。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.34。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H27O3F2,m/z:485.1934,found:485.1935。
无色油状，使用0.5mmol 1r，263mg产物，99％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.34(m,2H),7.25-7.18(m,4H),7.02-6.99(m,4H),6.75(s,2H),5.67(s,2H),3.25(s,6H),2.57(t,J＝8.0Hz,4H),2.27(s,6H),1.96(t,J＝8.0Hz,4H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.06(d,J＝245.0Hz),150.67,141.37,139.77(d,J＝7.8Hz),131.96,130.35(d,J＝8.3Hz),128.23,124.85,124.71(d,J＝16.0Hz),116.48,116.18(d,J＝21.5Hz),114.25(d,J＝21.0Hz),103.25,48.01,32.80,27.55,18.56。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.30。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C33H33O4F2,m/z:531.2352,found:531.2352。
无色油状，使用1.0mmol 1a-c，456mg产物，94％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝9.0,5.5Hz,4H),7.12(t,J＝9.0Hz,4H),6.99(s,2H),6.71(s,2H),5.25(s,2H),2.86(t,J＝7.5Hz,4H),2.72(t,J＝7.5Hz,4H),2.24(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ209.74,162.25(d,J＝246Hz),150.49,140.08,133.15(d,J＝2.9Hz),132.02,130.78(d,J＝8.0Hz),128.21,125.09,116.08,115.90(d,J＝21.2Hz),42.93,26.87,18.39。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.67。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H27O3F2,m/z:485.1934,found:485.1938。
无色油状，使用0.5mmol 1s，260mg产物，98％收率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝8.7,5.6Hz,4H),7.13(t,J＝8.7Hz,4H),7.00(s,2H),6.78(s,2H),5.24(s,2H),3.27(s,6H),2.61-2.58(m,4H),2.29(s,6H),2.03-1.96(m,4H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.26(d,J＝245Hz),150.56,141.12,133.21(d,J＝3.7Hz),131.97,130.80(d,J＝8.7Hz),128.18,124.95,116.21,115.92(d,J＝21.2Hz),103.03,47.98,32.81,27.53,18.55。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.69。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C33H33O4F2,m/z:531.2352,found:531.2156。
实施例34
外消旋SPINOL衍生物的合成方法
除了含有碘基团的外消旋3h外，所有外消旋产物3根据以下合成路线制备：
向小瓶中加入底物2(0.1mmol)，DCE(1mL)和TfOH(0.01mmol)，然后在80℃下反应约6小时。在底物完全消耗后，用30mL EA稀释，NaHCO3水溶液洗涤，将有机相浓缩，并通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA洗脱，得到相应的产物。
在氩气保护下，将2h(0.1mmol)，(Rac)-C2(5mol％)和1mL无水CHCl3加入到10mL烘干的、带有磁性搅拌子的舒伦克管，然后在70℃下密封反应4天。反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝8/1洗脱，得到外消旋产物3h。
实施例35
按实施例20的方法由1b合成(S)-3b，95％收率，91％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),4.57(s,2H),3.02-2.90(m,4H),2.55-2.51(m,4H),2.32-2.27(m,2H),2.20-2.12(m,2H),1.60-1.52(m,4H),1.43-1.34(m,4H),0.95(t,J＝7.3Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.90,143.67,131.57,130.14,129.66,114.48,57.96,37.35,32.65,32.41,29.72,22.69,14.06。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C25H33O2,m/z:365.2475,found:365.2480。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝16.0min,tR(major)＝20.1min,ee＝91％。
实施例36
按实施例20的方法由1c合成(S)-3c，90％收率，92％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(m,8H),7.34-7.30(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(d,J＝8.2Hz,2H),4.82(s,2H),3.22-3.14(m,2H),3.02(dd,J＝16.2,8.4Hz,2H),2.39(dd,J＝12.8,7.2Hz,2H),2.24-2.16(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.37,143.38,140.80,131.89,130.64,130.64,128.66,128.42,126.78,115.19,58.07,37.36,31.41。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C29H25O2,m/z:405.1849,found:405.1850。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝19.0min,tR(minor)＝21.3min,ee＝92％。
实施例37
按实施例20的方法由1d合成(S)-3d，92％收率，93％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.0Hz,4H),7.24-7.20(m,6H),6.77(d,J＝8.0Hz,2H),4.78(s,2H),3.19-3.12(m,2H),3.01(dd,J＝16.2,8.2Hz,2H),2.39-2.35(m,8H),2.23–2.17(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.11,143.20,137.79,136.34,131.74,130.49,130.45,129.05,128.42,115.06,57.95,37.27,31.34,21.18。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C31H29O2,m/z:433.2162,found:433.2166。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝17.5min,tR(minor)＝19.9min,ee＝93％。
实施例38
按实施例20的方法由1g合成(S)-3g，催化剂用为20mol％，反应5天，19％收率，93％ee。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.5Hz,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,2H),4.71(s,2H),3.00-2.94(m,4H),2.32-2.15(m,4H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.96,145.46,132.53,132.28,116.57,111.02,60.35,36.71,32.74。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H13O2Br2,m/z:408.9267,found:408.9269。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝16.9min,tR(major)＝23.2min,ee＝93％。
实施例39
按实施例20的方法由1h合成(S)-3h，催化剂用为20mol％，反应5天，20％收率，93％ee。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(d,J＝8.5Hz,2H),4.74(s,2H),2.98-2.95(m,4H),2.29-2.25(m,2H),2.20-2.13(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.05,149.48,138.59,131.96,117.00,83.21,61.16,36.59,36.29。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H13O2I2,m/z:502.9010,found:502.9016.
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝21.8min,tR(major)＝28.5min,ee＝93％。
实施例40
按实施例29的方法由2b合成(R)-3b，95％收率，91％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝8.2Hz,2H),4.57(s,2H),3.01-2.87(m,4H),2.55-2.51(m,4H),2.31-2.26(m,2H),2.20-2.12(m,2H),1.60-1.52(m,4H),1.43-1.34(m,4H),0.95(t,J＝7.3Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.90,143.67,131.57,130.19,129.64,114.48,57.98,37.36,32.66,32.42,29.72,22.69,14.06。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C25H31O2,m/z:363.2330,found:363.2332。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝15.9min,tR(minor)＝19.8min,ee＝91％。
实施例41
按实施例29的方法由2c合成(R)-3c，90％收率，94％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,8H),7.32-7.28(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(s,2H),3.18-3.12(m,2H),3.00(dd,J＝16.2,8.4Hz,2H),2.36(dd,J＝12.8,7.2Hz,2H),2.23-2.18(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.33,143.36,140.80,131.84,130.76,130.56,128.64,128.40,126.75,115.14,58.08,37.34,31.39。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C29H23O2,m/z:403.1704,found:403.1704。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝19.2min,tR(major)＝21.3min,ee＝94％。
实施例42
按实施例29的方法由2d合成(R)-3d，92％收率，94％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.0Hz,4H),7.22-7.19(m,6H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),4.78(s,2H),3.19-3.10(m,2H),3.01(dd,J＝16.2,8.2Hz,2H),2.38-2.33(m,8H),2.22-2.14(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.13,143.23,137.85,136.35,131.76,130.58,130.48,129.08,128.46,115.08,58.01,37.31,31.37,21.21。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H27O2,m/z:431.2017,found:431.2015。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝17.5min,tR(major)＝19.9min,ee＝94％。
实施例43
按实施例29的方法由2e合成(R)-3e，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应7天，72％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(dd,J＝8.5,8.5Hz,2H),6.59(dd,J＝8.5,3.8Hz,2H),4.54(s,2H),3.13-3.07(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.34-2.21(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.90(d,J＝237.9Hz),148.51(d,J＝2.3Hz),132.87(d,J＝4.8Hz),131.08(d,J＝20.4Hz),115.93(d,J＝22.6Hz),115.72(d,J＝6.8Hz),59.06,37.67,27.31。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.66。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H13O2F2,m/z:287.0889,found:287.0890。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝14.6min,tR(minor)＝19.2min,ee＝96％。
实施例44
按实施例29的方法由2f合成(R)-3f，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应5天，81％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(s,2H),3.13-2.94(m,4H),2.33-2.15(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.37,143.47,132.38,129.57,122.77,116.20,59.99,37.03,30.73。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H13O2Cl2,m/z:319.0298,found:319.0299。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝18.5min,tR(minor)＝26.4min,ee＝96％。
实施例45
按实施例29的方法由2g合成(R)-3g，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应5天，85％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,2H),4.71(s,2H),3.12-2.96(m,4H),2.35-2.30(m,2H),2.26-2.18(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.95,145.45,132.50,132.39,116.57,111.03,60.41,36.75,32.75。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H13O2Br2,m/z:408.9267,found:408.9268。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝17.0min,tR(minor)＝23.3min,ee＝96％。
实施例46
按实施例29的方法由2h合成(R)-3h，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应4天，65％收率，95％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(s,2H),2.96(dd,J＝9.6,4.4Hz,4H),2.30-2.24(m,2H),2.20-2.12(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.14,149.58,138.71,132.09,117.11,83.33,61.29,36.70。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H13O2I2,m/z:502.9010,found:502.9014。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝21.6min,tR(minor)＝28.1min,ee＝95％。
实施例47
按实施例29的方法由2i合成(R)-3i，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应4天，62％收率，90％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69-6.62(m,4H),4.38(s,2H),3.80(s,6H),3.06-3.00(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.32-2.27(m,2H),2.22-2.16(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.33,146.68,132.85,132.54,114.97,111.40,58.97,55.78,37.65,28.05。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H19O4,m/z:311.1289,found:311.1289。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝40.9min,tR(minor)＝44.5min,ee＝90％。
实施例48
按实施例29的方法由2j合成(R)-3j，99％收率，94％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.37(m,4H),7.32-7.28(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),4.81(s,1H),4.59(s,1H),3.19-3.10(m,1H),3.00-2.85(m,3H),2.41-2.36(m,1H),2.29-2.12(m,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.26,150.95,144.27,143.19,140.81,131.69,131.07,130.67,130.38,129.87,128.58,128.32,126.66,126.65,115.04,114.51,58.12,37.75,36.94,31.30,30.07,18.30。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C24H23O2,m/z:343.1693,found:343.1687。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝21.3min,tR(major)＝24.0min,ee＝94％。
实施例49
按实施例29的方法由2k合成(R)-3k，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应4天，50％收率，95％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.65(m,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(s,1H),4.39(s,1H),3.80(s,3H),3.04-2.86(m,4H),2.33-2.26(m,2H),2.21(s,3H),2.18-2.13(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.81,150.22,146.64,144.24,132.64,132.59,130.54,130.01,126.55,114.83,114.42,111.27,58.51,55.68,37.61,37.28,30.01,27.93,18.27。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C19H21O3,m/z:297.1485,found:297.1482。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝27.3min,tR(minor)＝31.3min,ee＝95％。
实施例50
按实施例29的方法由2l合成(R)-3l，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应3天，93％收率，93％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),4.62(s,2H),3.10-3.04(m,1H),2.99-2.87(m,3H),2.33-2.21(m,7H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.75(d,J＝237.5Hz),150.71,148.55(d,J＝1.9Hz),144.48,133.74,130.68,130.00(d,J＝9.7Hz),126.74,115.52(d,J＝22.5Hz),115.51,115.44,114.50,58.64,37.69,37.27,30.01,27.20,18.25。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-128.04。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C18H16O2F,m/z:283.1140,found:283.1142。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝273nm,tR(major)＝16.3min,tR(minor)＝19.9min,ee＝93％。
实施例51
按实施例29的方法由2m合成(R)-3m，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，96％收率，94％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.11-2.88(m,4H),2.34-2.16(m,7H,containing a CH3)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.43,150.74,144.44 143.05,133.14,130.75,129.46,129.19,126.78,122.47,116.05,114.50,59.08,37.37,36.96,30.66,29.97,18.26。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C18H16O2Cl,m/z:299.0844,found:299.0846。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝17.4min,tR(minor)＝23.7min,ee＝94％。
实施例52
按实施例29的方法由2n合成(R)-3n，反应4天，92％收率，93％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,4H),7.32-7.30(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),4.86(s,1H),4.49(s,1H),3.80(s,3H),3.16-2.85(m,4H),2.40-2.10(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.18,150.30,146.67,143.29,140.78,132.80,132.35,131.67,130.95,130.38,128.58,128.33,126.66,115.03,114.93,111.39,58.47,55.72,37.67,37.17,31.32,28.01。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C24H23O3,m/z:359.1642,found:359.1637。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL OD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.4mL/min,λ＝230nm,tR(major)＝13.8min,tR(minor)＝15.8min,ee＝93％。
实施例53
按实施例29的方法由2o合成(R)-3o，催化剂用量5mol％，反应温度为70℃，反应4天，61％收率，92％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,1H),4.43(s,1H),3.80(s,3H),3.11-2.83(m,4H),2.34-2.18(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.37,150.33,146.46,143.15,132.98,132.93,131.87,129.22,122.47,116.06,114.96,111.45,59.40,55.70,37.61,36.88,30.67,27.91。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C18H16O3Cl,m/z:315.0793,found:315.0797。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝29.9min,tR(minor)＝44.0min,ee＝92％。
实施例54
在氩气保护下，将化合物2p(0.1mmol)、催化剂(R)-C3(10mol％)和无水CHCl3(5mL)加入干燥、带有磁力搅拌子的10mL舒仑克管，在100℃密封反应5天。蒸发溶剂后，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1-20/1洗脱)纯化后得到产物(S)-3p。
61％收率，90％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.44(m,4H),7.38-7.34(m,4H),7.28-7.24(m,2H),7.00(s,2H),4.95(s,2H),3.03-2.89(m,4H),2.04-2.35(m,4H),2.25(s,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.51,143.74,137.73,131.88,131.31,129.35,128.59,127.16,127.10,126.27,59.15,37.79,29.98,18.37。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C31H29O2,m/z:433.2162,found:433.2155。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝7.09min,tR(minor)＝7.92min,ee＝90％。
实施例55
按实施例54的方法，催化剂为(R)-C1，CHCl3用3mL。55％收率；80％ee。
实施例56
按实施例54的方法，催化剂为(R)-C2，CHCl3用3mL。53％收率；45％ee。
实施例57
按实施例54的方法，CHCl3用3mL。60％收率；88％ee。
实施例58
按实施例54的方法，催化剂为(S)-C4，CHCl3用3mL。50％收率；-67％ee。
实施例59
按实施例54的方法，催化剂为(S)-C5，CHCl3用3mL。55％收率；-84％ee。
实施例60
Ar＝9-phenanthryl
按实施例54的方法，催化剂为(R)-C9，CHCl3用3mL。52％收率；-72％ee。
实施例61
按实施例54的方法，CHCl3用7mL。60％收率；91％ee。
实施例62
按实施例54的方法，温度为120℃。61％收率；88％ee。
实施例63
按实施例54的方法，温度为80℃。20％收率；92％ee。
实施例64
按实施例54的方法由2q合成(S)-3q。58％收率，83％ee。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.0Hz,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,4H),6.99(s,2H),4.95(s,2H),3.00-2.92(m,4H),2.39-2.34(m,10H),2.24(s,6H),。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.46,143.44,136.82,134.67,131.83,131.13,129.28,129.14,126.97,126.11,59.11,37.70,29.90,21.20,18.33。
HRMS(ESI)calcd for[M+H]C33H33O2,m/z:461.2475,found:461.2473。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝98/2,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝14.1min,tR(major)＝16.1min,ee＝83％。
实施例65
按实施例54的方法由2r合成(S)-3r。62％收率，95％ee。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,2H),7.24(d,J＝6.0Hz,2H),7.20(dd,J＝10.0,1.5Hz,2H),7.02(s,2H),6.99-6.95(m,2H),4.91(s,2H),3.03-2.93(m,4H),2.39-2.34(m,4H),2.26(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.82(d,J＝244Hz),147.46,144.24,139.88(d,J＝7.7Hz),131.51,131.36,129.84(d,J＝8.4Hz),126.59,125.91(d,J＝1.5Hz),124.88(d,J＝2.6Hz),116.32(d,J＝21.6Hz),113.91(d,J＝20.8Hz),58.95,37.64,29.91,18.29。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.13。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H25O2F2,m/z:467.1828,found:467.1827。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝7.2min,tR(minor)＝8.3min,ee＝95％。
实施例66
按实施例54的方法由2r合成(S)-3r。60％收率，95％ee。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝8.7,5.5Hz,4H),7.06(t,J＝8.7Hz,4H),6.99(s,2H),4.86(s,2H),3.03-2.91(m,4H),2.38-2.34(m,4H),2.25(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.02(d,J＝245Hz),147.43,143.77,133.56(d,J＝3.7Hz),131.45,131.42,130.94(d,J＝7.5Hz),126.49,126.17,115.31(d,J＝22.5Hz),58.93,37.66,29.88,18.28。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.47。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C31H25O2F2,m/z:467.1828,found:467.1830。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝98/2,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝18.8min,tR(major)＝21.5min,ee＝95％。
实施例67
构型的确定
参照现有的文献，向带有磁力搅拌子的小瓶中加入95％ee的(R)-3g(0.2mmol)、Pd/C(5mol％)、Et3N(1.2mmol)、THF(6mL)和H2O(3mL)，然后将混合物在氢气氛下在室温搅拌12小时。通过TLC监测反应完成后，滤出催化剂，用60mL EA稀释溶液，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩，通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝6/1洗脱，得到产物(R)-SPINOL，97％收率，95％ee。
通过与已知的(R)-SPINOL和从大赛璐购买的(R)-SPINOL比较手性HPLC谱，证明产物的绝对构型为“R”。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(dd,J＝8.0,7.2Hz,2H),6.88(d,J＝7.2Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),4.66(s,2H),3.07-2.96(m,4H),2.32-2.14(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.07,145.98,130.66,130.00,117.81,114.42,57.60,37.55,31.36。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C17H15O2,m/z:251.1078,found:251.1076。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝12.7min,tR(minor)＝16.3min,ee＝95％。
实施例68
放大试验
1、(R)-3a的合成
在氩气保护下，将2a(1.72g，5.0mmol)、(S)-C2(37mg，0.05mmol)和150mL无水CHCl3加入250mL干燥、带有磁性搅拌子的舒仑克管，然后在60℃下搅拌、密封反应2天。通过TLC监测反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝6/1洗脱，得到产物(R)-3a，87％收率，94％ee。
使用0.1mol％(S)-C2，在80℃反应5天，89％收率，94％ee。
2、(R)-3g的合成
在氩气保护下，将2g(8.5g，18.0mmol)、(R)-C2(400mg，0.54mmol)和400mL无水CHCl3加入500mL干燥、带有磁性搅拌子的舒仑克管，然后在80℃下搅拌、密封反应8天。通过TLC监测反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝6/1洗脱，得到产物(S)-3g，82％收率，95％ee。
将3g所得(S)-3g(95％ee)用己烷/EA(50：1)重结晶，得到2.7g光学纯的(S)-3g，90％收率，ee＞99％。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝16.9min,tR(major)＝23.2min,ee＝95％。重结晶后，ee>99％。
3、通过脱溴合成(S)-SPINOL
参照现有的文献，向带有磁力搅拌子的小瓶中加入95％ee的(S)-3g(7.0mmol)、Pd/C(5mol％)、Et3N(42.0mmol)、THF(60mL)和H2O(30mL)，然后将混合物在氢气氛下在室温搅拌12小时。通过TLC监测反应完成后，滤出催化剂，将溶液蒸发以除去THF，用100mL EA稀释溶液，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩，通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝6/1洗脱，得到产物(S)-SPINOL，98％收率，95％ee。用己烷/EA(50：1)重结晶，得到光学纯的(S)-SPINOL，92％收率，ee＞99％。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝75/25,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝12.1min,tR(major)＝15.2min,ee＝95％。重结晶后，ee>99％。
实施例69
SPINOL-磷酸衍生物(R)-C3a的合成和应用。
1、(R)-C3a的合成
(1)在氩气保护下，将PTSA(2.5mmol)加入(R)-3a(5.0mmol，94％ee)的DCM(50mL)溶液中，当混合物冷却至0℃时，在15分钟内加入NIS(11.0mmol)，然后将混合物在室温下搅拌约2小时。通过TLC监测反应完成后，加入20mL饱和Na2S2O3溶液以淬灭反应。将分离的有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物(R)-3a-1，将其通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝10/1洗脱，得到2.42g(R)-3a-1，白色固体，91％收率，95％ee。用己烷/EA(50：1)重结晶，得到2.23g光学纯的(S)-SPINOL，92％收率，ee＞99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,2H),4.97(s,2H),2.97-2.79(m,4H),2.31-2.18(m,10H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.30,145.26,137.98,132.36,128.45,83.12,60.39,37.60,29.99,17.97。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C19H17O2I2,m/z:530.9323,found:530.9323。
HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝10.45min,tR(minor)＝11.46min,ee＝95％。重结晶后，ee>99％。
(2)在氩气保护下，依次将(R)-3a-1(3.0mmol)、10％Pd/C(0.06mmol)、3,5-双(三氟甲基)苯硼酸(10.5mmol)、K2CO3(10.5mmol)、1,4-二氧六环(30mL)和H2O(30mL)加入带有磁力搅拌子的100mL舒仑克管，在80℃反应3h，反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤并蒸发以除去1,4-二氧六环。随后，将混合物用100mL EA和20mL 10wt％盐酸稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，残留物通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝10/1洗脱，得到偶联产物(R)-3a-2，白色固体，2.0g，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,4H),7.78(s,2H),7.10(s,2H),4.84(s,2H),3.10-2.95(m,4H),2.49-2.44(m,2H),2.38-2.44(m,8H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.78,145.46,139.82,132.12,131.40(q,J＝33Hz),130.46,129.48,127.64,124.64,123.46(q,J＝271Hz),120.53(q,J＝3.8Hz),58.58,37.57,29.93,18.20。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.83。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C35H23O2F12,m/z:703.1512,found:703.1509。
(3)在氩气保护下，在0℃将POCl3(6.0mmol)加入到(R)-3a-2(2.0mmol)的吡啶(10mL)溶液中，然后将混合物加热至80℃反应10小时。将混合物冷却至0℃，缓慢加入水(10mL)。然后将混合物在100℃下搅拌加热12小时。接下来，将其冷却至0℃并用DCM(100mL)稀释，30mL 3N盐酸洗涤，分离有机层，水层用DCM(2×30mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20：1)纯化残余物。将获得的手性磷酸溶于DCM(100mL)中，并用50mL 3M盐酸处理。将混合物剧烈搅拌1小时。分离有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到所需的催化剂(R)-C3a，白色固体，1.41g，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,4H),7.56(s,2H),7.01(s,2H),2.99-2.85(m,4H),2.32-2.18(m,10H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.46,140.63,140.58,131.92,131.80,131.76,131.02(q,J＝33Hz),130.92,129.59,123.40(q,J＝271Hz),120.11,60.31,38.35,29.12,18.30。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.76。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-8.08。
HRMS(ESI)calcd for[M-H]C35H22O4F12P,m/z:765.1010,found:765.1065。
2、(R)-C3a的应用
在氩气保护下，将2a(0.1mmol))、(R)-C3a(1mol％)和3mL无水CHCl3加入10mL干燥、带有磁性搅拌子的舒仑克管，然后在70℃下搅拌、密封反应3天。通过TLC监测反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝6/1洗脱，得到产物(S)-3a，88％收率，93％ee。
在60℃下用5mol％的(R)-C3a进行反应3天，可以以相同的收率和ee值获得产物(S)-3a；在70℃下用5mol％的(R)-C3a进行反应2天，(S)-3a的收率89％，93％ee。
以2g为底物合成(S)-3g，(R)-C3a用量5mol％，无水CHCl3用量3mL，在80℃反应5天，(S)-3g的收率84％，95％ee。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。