本发明涉及一种5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
背景技术：
现有文献相关的报道5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ⅰ)的制备方法有：CN 1O492679OA申请公布的一种高纯度vonoPrazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法中,使用良性溶剂卤代烷烃和不良溶剂将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛粗品精制，该精制方法效果不理想，所得精制产物纯度较低，HPLC含量小于98％，并且已知杂质和未知杂质较多含量较高。专利WO2007026916报道的合成方法是以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛、氢化钠、15-冠-5为原料，四氢呋喃溶剂反应后与吡啶-3-磺酰氯盐酸盐作用，用饱和盐水稀释，乙酸乙酯萃取后，再用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化后，再用二异丙醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶才能得到目标化合物。因此该方法工艺的缺点是，反应中需用大量的15-冠-5，留在母液中没法回收，只能弃去，造成一定的资源浪费和环境的污染。并且反应后处理复杂，反应副产物多，需要大量的饱和食盐水洗涤，溶剂乙酸乙酯萃取，最后需通过硅胶柱色谱法纯化和混合溶剂结晶等才能得到目标化合物，导致产品收率低，生产效率低，能耗高，三废多，生产成本高，难以实现工业化生产。
该纯化方法尤其适用于除去残留在目标化合物(Ⅰ)中的未反应完全的原料化合物(Ⅲ)纯化。在目标化合物(Ⅰ)中，当化合物(Ⅲ)含量大于0.2％时，其在后续工序反应产物为一杂质，由于该杂质与目标药物结构、性质等相似，采用常规的纯化方法难以除去，在目标药物中含量仍然大于0.1％，致使目标药物产品质量不合格。采用该纯化重结晶方法后，有效的去除了目标化合物(Ⅰ)中未反应原料化合物(Ⅲ)，使所得化合物(Ⅰ)中未反应原料化合物(Ⅲ)含量小于0.1％，保证了后续目标药物产品的质量达标，从而提供了一种适用的制备高纯度目标药物的关键中间体5‐(2‐氟苯基)‐1‐(吡啶‐3‐基磺酰基)‐1H‐吡咯‐3‐甲醛化合物的制备纯化方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供了一种5‐(2‐氟苯基)‐1‐(吡啶‐3‐基磺酰基)‐1H‐吡咯‐3‐甲醛的制备方法，操作简单，工艺稳定，收率高，产品质量好，该方法有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
本发明为一种5‐(2‐氟苯基)‐1‐(吡啶‐3‐基磺酰基)‐1H‐吡咯‐3‐甲醛化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，制备步骤如下：
(1)由化合物Ⅲ在有机溶媒和氮气保护下与强碱作用生成化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与吡啶-3-磺酰氯反应生成化合物Ⅰ，经压滤、浓缩得化合物Ⅰ粗品；
(3)化合物Ⅰ粗品经有机溶媒重结晶后离心，最后在氮气压和真空交替置换的条件下进行真空干燥，制得化合物Ⅰ；
化合物Ⅰ为5‐2‐氟苯基‐1‐吡啶‐3‐基磺酰基‐1H‐吡咯‐3‐甲醛化合物；
化合物Ⅲ为5‐2‐氟苯基‐1H‐吡咯‐3‐甲醛化合物；
化合物Ⅱ为5‐2‐氟苯基‐1钠‐吡咯‐3‐甲醛化合物。
化合物Ⅰ：5‐(2‐氟苯基)‐1‐(吡啶‐3‐基磺酰基)‐1H‐吡咯‐3‐甲醛的化学式为：
本发明反应如下：
有机溶媒为常规四氢呋喃。
强碱为常规原料氢化钠或氢氧化钾，优选氢化钠；氢化钠的含量为60wt％，氢氧化钾是指经过粉碎的氢氧化钾粉末，粒度大于80‐120目。
化合物Ⅲ与强碱摩尔比＝1：1.5‐3.5，最好是1：2～2.5；化合物Ⅲ与有机溶媒的质量比为1:15‐30，最好是1：20～25；化合物Ⅲ与吡啶‐3‐磺酰氯摩尔比＝1：1.5‐3.5，最好是：1：2～2.5。
步骤(1)中所述的氮气压力是保持一定的氮气正压，氮气压力≥0.01Mpa，中和成盐的反应温度是在10‐20℃下进行，反应时间1‐2小时，最好是1.5小时；步骤(2)中取代反应过程是加入吡啶‐3‐磺酰氯后，将反应温度控制在30±2℃下进行，反应时间0.5‐1.5小时，最好是1小时。
反应结束后，将反应液压滤，滤液减压蒸馏，减压蒸馏温度控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，回收溶剂至无馏出物为止。浓缩结束后，加入混合溶媒和活性炭升温溶解脱色，热滤，滤液搅拌结晶，离心，干燥得化合物Ⅰ粗品。
步骤(2)中浓缩结束后，加入的混合溶媒是乙酸乙酯和正己烷，乙酸乙酯和正己烷的质量比是＝1：3‐8；化合物Ⅲ与混合溶剂和活性炭的质量比＝1：10‐20：0.05‐0.1；溶解脱色温度为60‐75℃，时间为0.5‐1小时；结晶温度为0‐5℃，保温结晶时间为1‐2小时；化合物Ⅰ粗品的干燥温度为40‐60℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥时间为3‐5小时。
步骤(3)中化合物Ⅰ粗品重结晶溶媒为常规溶剂甲醇，化合物Ⅰ粗品与甲醇的质量比为1：3‐6。
化合物Ⅰ的粗品与有机溶媒是在氮气置换空气后，保持氮气正压下升温溶解，热虑，降温结晶、离心、干燥得化合物Ⅰ精品。
步骤(3)中化合物Ⅰ重结晶溶解过程，溶解釜内保持正压，氮气压力≥0.01Mpa，溶解温度为50‐65℃，溶解时间15‐30min；结晶、离心温度为0‐5℃，保温结晶时间为1‐2小时；化合物Ⅰ湿精品的干燥过程是在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，干燥时间为3‐5小时，干燥温度30‐60℃，真空度≥‐0.08MPa；氮气和真空交替置换频率为1‐2小时进行一次，交换次数为3‐4次。
步骤(2)中所述的浓缩结束后，乙酸乙酯和正己烷的质量比是＝1：3～8，最好是＝1：5；化合物(Ⅲ)与混合溶剂和活性炭的质量比＝1：10～20：0.05～0.1，最好是＝1：15：0.07～0.08。
步骤(2)中所述的化合物(Ⅰ)粗品的干燥温度为40～60℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥时间为3～5小时。
本发明用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎的治疗的化学药物氟呐普拉赞的关键中间体5‐(2‐氟苯基)‐1‐(吡啶‐3‐基磺酰基)‐1H‐吡咯‐3‐甲醛化合物(Ⅰ)的制备方法。
本发明产品HPLC含量99.5％以上，单个最大杂质小于0.1％。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明过程条件易于控制，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，生产成本低，适合工业化生产。
本发明纯化方法过程操作简单，工艺稳定，收率高，产品质量好，该方法有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入4725g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至15℃，缓缓加入100g含量60％氢化钠，保温搅拌反应1.5小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加397.7g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应1小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入472.5g乙酸乙酯和2362.5g正己烷，搅拌下加入13g活性炭，升温至70℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心、与50℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥4小时，得化合物(Ⅰ)粗品316.1g。
(3)向重结晶釜中加入1264.4g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至55℃溶解25min至澄清，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥2小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥1小时，降温后出料得302.3g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.83％，单个最大杂质0.06％。
实施例2
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入5670g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至10℃，缓缓加入140g含量60％氢化钠，保温搅拌反应1小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加556.7g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应0.5小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入420g乙酸乙酯和3360g正己烷，搅拌下加入18.9g活性炭，升温至60℃脱色1小时，压滤，降温结晶至5℃，保温结晶2小时，离心、与40℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥5小时，得化合物(Ⅰ)粗品312..3g。
(3)向重结晶釜中加入1873.8g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至50℃溶解15min至澄清，降温结晶至0℃，保温结晶1小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥2小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥2小时，降温后出料得299.6g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.89％，单个最大杂质0.04％。
实施例3
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入2835g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至10～15℃缓缓加入60g含量60％氢化钠，保温搅拌反应2小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加238.6g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应1.5小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入472.5g乙酸乙酯和1417.5g正己烷，搅拌下加入9.5g活性炭，升温至75℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至0℃，保温结晶1小时，离心、与60℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥3小时，得化合物(Ⅰ)粗品307.9g。
(3)向重结晶釜中加入923.7g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至65℃溶解30min至澄清，降温至5℃，保温结晶2小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥0.5小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥1小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥1.5小时，降温后出料得295.6g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.61％，单个最大杂质0.08％。
实施例4
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入4725g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至10℃缓缓加入120g氢化钠，保温搅拌反应2小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加477.2g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应0.5小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入405g乙酸乙酯和2430g正己烷，搅拌下加入11.3g活性炭，升温至70℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心、与50℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥4小时，得化合物(Ⅰ)粗品317.2g。
(3)向重结晶釜中加入1586g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至60℃溶解20min至澄清，降温至2℃，保温结晶1.5小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥2小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥1小时，降温后出料得306.3g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.82％，单个最大杂质0.05％。
实施例5
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入4725g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至15℃，缓缓加入140g氢氧化钾粉末，保温搅拌反应1.5小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加397.7g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应1小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入472.5g乙酸乙酯和2362.5g正己烷，搅拌下加入13g活性炭，升温至70℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心、与50℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥4小时，得化合物(Ⅰ)粗品308.1g。
(3)向重结晶釜中加入1232.4g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至55℃溶解25min至澄清，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥2小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥1小时，降温后出料得294.5g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.82％，单个最大杂质0.07％。
实施例6
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入4725g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至10℃缓缓加入168g氢氧化钾粉末，保温搅拌反应2小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加477.2g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应0.5小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入405g乙酸乙酯和2430g正己烷，搅拌下加入11.3g活性炭，升温至70℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心、与50℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥4小时，得化合物(Ⅰ)粗品315.3g。
(3)向重结晶釜中加入1576.5g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至60℃溶解20min至澄清，降温至2℃，保温结晶1.5小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥2小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥1小时，降温后出料得304.3g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.76％，单个最大杂质0.06％。
实施例7
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入2835g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至10～15℃缓缓加入84g氢氧化钾粉末，保温搅拌反应2小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加238.6g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应1.5小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入472.5g乙酸乙酯和1417.5g正己烷，搅拌下加入9.5g活性炭，升温至75℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至0℃，保温结晶1小时，离心、与60℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥3小时，得化合物(Ⅰ)粗品307.5g。
(3)向重结晶釜中加入922.5g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至65℃溶解30min至澄清，降温至5℃，保温结晶2小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥0.5小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥1小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥1.5小时，降温后出料得295.1g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.81％，单个最大杂质0.05％。
实施例8
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入5670g四氢呋喃和189g化合物(Ⅲ)，降温至10℃，缓缓加入196g氢氧化钾粉末，保温搅拌反应1小时。
(2)向步骤(1)反应中缓缓滴加556.7g吡啶‐3‐磺酰氯，控制反应温度30±2℃，滴加完毕后，用氮气置换空气后，控制氮气压力≥0.01Mpa，保温搅拌反应0.5小时，将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥‐0.07MPa，浓缩结束，加入420g乙酸乙酯和3360g正己烷，搅拌下加入18.9g活性炭，升温至60℃脱色1小时，压滤，降温结晶至5℃，保温结晶2小时，离心、与40℃，真空度≥‐0.08MPa下减压干燥5小时，得化合物(Ⅰ)粗品311.7g。
(3)向重结晶釜中加入1870.2g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，升温至50℃溶解15min至澄清，降温结晶至0℃，保温结晶1小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度30～40℃，真空度≥‐0.08MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至40～50℃继续干燥2小时后；再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至50～60℃继续干燥2小时，降温后出料得298.8g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.59％，单个最大杂质0.07％。