本发明属于制药技术领域，尤其是一种阿尼芬净的纯化方法。
背景技术：
近年来，随着肿瘤化疗、器官移植、艾滋病等发病率的增加，深部真菌感染的发生率及由此引起的死亡率持续上升，已经成为临床较为棘手的问题之一。阿尼芬净是第三个上市的棘白菌素类抗真菌药，用以治疗念珠菌菌血症及腹腔脓肿、腹膜炎、食管念珠菌等其它类型的念珠菌感染。本品是由生物发酵产生和转化去除原侧链得到棘白霉素B母核，再经化学合成接入新的侧链而得。该类化合物可进一步修饰为半合成药物，依次上市的有米卡芬净、卡泊芬净和阿尼芬净。上述半合成药物的起始原料均由微生物发酵获得，含有大量的结构类似的副产物，给后续终产物的纯化带来了极大的困难。作为药物，其阿尼芬净的纯度和杂质都有较高的要求，以保证药物的有效性和安全性，但是目前阿尼芬净的纯度都较低，因此亟需一种新的阿尼芬净的纯化方法。
通过检索，发现如下几篇与本发明申请相关的专利公开文献：
1、一种阿尼芬净的精制方法(CN104130314A)，公开了一种阿尼芬净的精制方法。该方法的特征在于：以醇与卤代烃、酮、腈或醚类中的任意一种组合成混合溶剂为结晶溶剂，特别是以醇和卤代烃组合的混合溶剂为结晶溶剂，实现了以结晶的方法对粗品的精制，产品的含量达到99％以上。本发明的优点在于：溶剂组合实现了结晶法精制产品，操作简便，溶剂用量少，成本低，适宜工业化生产。
2、一种阿尼芬净的纯化方法(CN103965298A)，涉及一种采用大孔吸附树脂纯化阿尼芬净的方法，包括(a)取阿尼芬净粗品，上样于大孔吸附树脂；(b)用酸性或中性水溶液洗涤树脂柱，再用体积百分比为0％-50％有机溶剂的酸性水溶液洗涤树脂柱；(c)用体积百分比为40％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净，收集洗脱液；(d)合并收集得到的洗脱液，分离得到阿尼芬净。本发明的方法实现了阿尼芬净和关键杂质的有效分离，最后得到符合制剂要求的阿尼芬净纯品，而且本发明的方法操作简单，非常适合商业化生产。
通过对比，本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质不同。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种工艺简单、操作方便、能够有效去除结构性质相近的异构体杂质、产品纯度高、质量安全可控、适用于工业化生产的阿尼芬净的精制方法。
本发明实现目的的技术方案是：
一种阿尼芬净的纯化方法，步骤如下：
⑴溶解、脱色：将阿尼芬净粗品加入到结晶溶剂中，使固体完全溶解，加活性炭搅拌脱色，滤出脱色后得溶解液；所述结晶溶剂由两种溶剂混合而成，第一种溶剂为醇，第二种溶剂为卤代烃、酮、腈或醚类中任意一种；其中，两种溶剂的体积比为4-8：1；
⑵取阿尼芬净溶解液，上样于大孔吸附树脂，用酸性或中性水溶液在3-9bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净含量大于99.5％的洗脱液；
⑶浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净纯品。
而且，所述大孔吸附树脂为聚苯乙烯类树脂。
而且，所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为2.5-6.5。
本发明的优点和有益效果为：
1、本发明方法工艺简单、操作方便、所用溶剂少、能够有效去除结构性质相近的异构体杂质、产品纯度高、质量安全可控、适用于工业化生产的阿尼芬净的精制方法，纯度提高到99.5％以上。
2、本发明方法找到了适合的混合溶剂及配比，组合的混合溶剂在较高温度下能溶解较大量粗品，在室温或较低温度下，大部分主成分析出，实现结晶的精制过程，杂质成分由20余个降低到4-6个，能够有效去除结构性质相近的异构体杂质。
3、本发明方法所用溶剂为常用溶剂，用量少，易回收，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明所使用的原料，如无特殊说明，均为本领域的常用原料；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种阿尼芬净的纯化方法，步骤如下：
⑴溶解、脱色：将阿尼芬净粗品加入到结晶溶剂中，使固体完全溶解，加活性炭搅拌脱色，滤出脱色后得溶解液；所述结晶溶剂由两种溶剂混合而成，第一种溶剂为醇，第二种溶剂为卤代烃、酮、腈或醚类中任意一种；其中，两种溶剂的体积比为4：1；
⑵取阿尼芬净溶解液，上样于大孔吸附树脂，用酸性或中性水溶液在3-5bar条件下加压 洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净含量大于99.5％的洗脱液；
所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为2.5-4；
⑶浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净纯品。
实施例2
一种阿尼芬净的纯化方法，步骤如下：
⑴溶解、脱色：将阿尼芬净粗品加入到结晶溶剂中，使固体完全溶解，加活性炭搅拌脱色，滤出脱色后得溶解液；所述结晶溶剂由两种溶剂混合而成，第一种溶剂为醇，第二种溶剂为卤代烃、酮、腈或醚类中任意一种；其中，两种溶剂的体积比为6：1；
⑵取阿尼芬净溶解液，上样于聚苯乙烯类树脂，用酸性或中性水溶液在6-7bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净含量大于99.5％的洗脱液；
所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为3-5；
⑶浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净纯品。
实施例3
一种阿尼芬净的纯化方法，步骤如下：
⑴溶解、脱色：将阿尼芬净粗品加入到结晶溶剂中，使固体完全溶解，加活性炭搅拌脱色，滤出脱色后得溶解液；所述结晶溶剂由两种溶剂混合而成，第一种溶剂为醇，第二种溶剂为卤代烃、酮、腈或醚类中任意一种；其中，两种溶剂的体积比为8：1；
⑵取阿尼芬净溶解液，上样于大孔吸附树脂，用酸性或中性水溶液在7-9bar条件下加压洗涤树脂柱，再用体积百分比为40％-60％有机溶剂的酸性水溶液加压洗涤树脂柱，然后再用体积百分比为60％-80％有机溶剂的酸性水溶液洗脱吸附于树脂上的阿尼芬净，用高效液相色谱进行监测，收集阿尼芬净含量大于99.5％的洗脱液；
所述酸性水溶液和有机溶剂的酸性水溶液的pH为56.5；
⑶浓缩：将上述洗脱液浓缩至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬净纯品。
本发明方法组合的混合溶剂在较高温度下能溶解较大量粗品，在室温或较低温度下，大部分主成分析出，实现结晶的精制过程，杂质成分由20余个降低到4-6个，能够有效去除结构性质相近的异构体杂质，经过纯化后产品纯度提高到99.5％以上。