本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及6α-烷基鹅去氧胆酸的制备方法。
背景技术：
胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称,约占胆汁总固体量的50%~70%，因其具有很强的表面活性作用，现代医学认为胆汁酸对脂类和脂溶性物质的消化吸收以及调节胆固醇代谢起着重要作用。然而，胆汁酸激活核受体信号途径的发现打破了对胆汁酸这种相对简单的传统认识。
法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是一种胆汁酸激活的核受体，大量的研究证实FXR是一种关键的代谢调节剂，参与机体多种生理活动的调节，包括胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢以及肝脏保护等过程。FXR是胆汁酸的主要感应器，结合的与非结合的胆盐都能在生理浓度激活FXR。初级胆汁酸中的鹅去氧胆酸是一种强力的FXR内源性激动剂，次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸也可以激活FXR，但其激活效应弱于鹅去氧胆酸。6-乙基鹅去氧胆酸 (奥贝胆酸)是一种人工合成FXR配体，其与FXR结合力比天然配体强数倍。
在WO02072598中报道了具有通式（A）的FXR激动剂的合成方法，合成路线如下：
其中R’为乙基、丙基或烯丙基。
该方法的中间产物需要柱层析纯化，总产率极低（<3.5%）且需使用具有致癌作用的HMPA，不利于工业化生产。
中国专利CN101203526A公开了一种制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸的方法：
其中R是C1~C5的直链或支链烷基。
该方法无需柱层析纯化，可以较高的产率（24.6%）获得所需产物，但其需要使用加压氢化，在工业化生产中存在一定的危险性。
在专利WO2013192097中对该方法进行了优化，但同样需要加压氢化反应。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸Ⅰ的方法。该方法无需加压反应，反应速度快且可实现一锅法操作，更适合工业化生产并可获得高质量的产品及满意的收率。
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基。
本发明采用如下技术方案：
3α-羟基-6-烯基-7-酮基-5β-胆烷酸II于醇溶剂中在钯催化剂的作用下与甲酸铵发生转移氢化反应，得到3α-羟基-6β-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸铵III;然后加入碱的水溶液加热转构得3α-羟基-6α-烷基-7-酮基-5β-胆烷酸盐IV;再直接加入硼氢化钠还原酮基，加水并加酸调节pH值至酸性即可得到式I所示化合物。本发明中，各中间体均可不经分离提纯，直接一锅法得到最终产物。合成路线如下：
其中R是氢或C1~C5的直链或支链烷基。
其中，所述醇溶剂选自C1~C3的直链及支链醇，优选甲醇；所述钯催化剂选自钯碳、钯黑、氢氧化钯和醋酸钯，优选钯碳；化合物II和甲酸铵的摩尔比为1：2~10，优选1:5~10；转移氢化反应温度为20℃~80℃，优选50℃~60℃；所述碱的水溶液为10%~40%的氢氧化钠水溶液，优选30%~40%的氢氧化钠水溶液；加热转构时的温度为60℃~100℃，优选70℃~80℃，加入硼氢化钠还原酮基时的反应温度为60℃~100℃，优选80℃~90℃，化合物II和硼氢化钠的摩尔比为1：2~6，优选1:3~5。
可用HPLC或TLC监控反应进程，通过原料含量变化确定各阶段反应终点。反应完成后，过滤除去催化剂后向反应体系中加水并调节pH至酸性淬灭残留的碱及硼氢化钠，0℃~30℃冷却析晶，过滤，精制，干燥后得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸I。
其中，3α-羟基-6-烯基-7-酮基-5β-胆烷酸II可参照中国专利CN101203526A或WO2013192097中的方法或其他已知方法制得。
采用本发明所述的方法制备3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，不需要加压氢化设备，可一锅法获得所需产物。本发明工艺操作简单，反应过程可梯度升温，节省了设备投资及能源；产品收率高，溶剂用量少，减少了三废量及其处理成本，大大地降低了生产成本，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，以下通过实施例进行说明。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。
实施例1
室温下将120g 3α-羟基-6-乙烯基-7-酮基-5β-胆烷酸（0.279mol）溶于500mL甲醇中，加入12g 10%钯碳及175.6g甲酸铵（2.79mol），加热至50℃~60℃反应1小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸铵后加入40%氢氧化钠溶液100ml，加热至70℃~80℃反应1小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸盐后加入10%的硼氢化钠水溶液500ml，升温至80℃~90℃反应3小时，HPLC监控反应。反应完后过滤除去催化剂，滤液中加入1L水并用1M盐酸调节pH值为4~5，有大量白色沉淀产生，在0℃~5℃下析晶1小时，过滤，滤饼用200ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸粗品110.5g。所得粗品用400ml乙酸丁酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸98.1g，HPLC纯度为99.3%，产率为83.7%。
实施例2
室温下将100g 3α-羟基-6-丙烯基-7-酮基-5β-胆烷酸（0.225mol）溶于500mL乙醇中，加入10g 10%钯碳及70.9g甲酸铵（1.12mol），20~30℃下反应5小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6β-丙基-7-酮基-5β-胆烷酸铵后加入10%氢氧化钠溶液300ml，加热至60℃~70℃反应1小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6α-丙基-7-酮基-5β-胆烷酸盐后加入10%的硼氢化钠水溶液250ml，保温60℃~70℃反应4小时，HPLC监控反应。反应完后过滤除去催化剂，滤液中加入500ml水并用1M盐酸调节pH值为4~5，有大量白色沉淀产生，在20℃~30℃下析晶1小时，过滤，滤饼用200ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6α-丙基-5β-胆烷酸粗品85.9g。所得粗品用400ml乙酸丁酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6α-丙基-5β-胆烷酸76.6g，HPLC纯度为98.7%，产率为78.3%。
实施例3
室温下将50g 3α-羟基-6-异丁烯基-7-酮基-5β-胆烷酸（0.109mol）溶于200mL异丙醇中，加入5g 10%钯碳及13.8g甲酸铵（0.218mol），70℃~80℃下反应5小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6β-异丁基-7-酮基-5β-胆烷酸铵后加入30%氢氧化钠溶液100ml，加热至90℃~100℃反应1小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6α-异丁基-7-酮基-5β-胆烷酸盐后加入10%的硼氢化钠水溶液80ml，保温90℃~100℃反应1小时，HPLC监控反应。反应完后过滤除去催化剂，滤液中加入300ml水并用1M盐酸调节pH值为4~5，有大量白色沉淀产生，在10℃~20℃下析晶1小时，过滤，滤饼用100ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6α-异丁基-5β-胆烷酸粗品42.6g。所得粗品用200ml乙酸丁酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6α-异丁基-5β-胆烷酸36.4g，HPLC纯度为98.5%，产率为74.4%。
实施例4
室温下将50g 3α-羟基-6-丁烯基-7-酮基-5β-胆烷酸（0.109mol）溶于200mL甲醇中，加入5g 10%钯碳及54.9g甲酸铵（0.872mol），40℃~50℃下反应1小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6β-丁基-7-酮基-5β-胆烷酸铵后加入30%氢氧化钠溶液100ml，加热至90℃~100℃反应1小时，HPLC监控反应。完全生成3α-羟基-6α-丁基-7-酮基-5β-胆烷酸盐后加入10%的硼氢化钠水溶液250ml，保温90℃~100℃反应1小时，HPLC监控反应。反应完后过滤除去催化剂，滤液中加入300ml水并用1M盐酸调节pH值为4~5，有大量白色沉淀产生，在10℃~20℃下析晶1小时，过滤，滤饼用100ml水洗涤，干燥得3α,7α-二羟基-6α-丁基-5β-胆烷酸粗品40.3g。所得粗品用200ml乙酸丁酯重结晶后干燥得白色粉末状固体3α,7α-二羟基-6α-丁基-5β-胆烷酸35.4g，HPLC纯度为98.0%，产率为72.4%。