本发明涉及一种新的化合物及其用途，具体的是涉及3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与酸反应所得的酯及其盐，还涉及该类化合物在制备预防和治疗心、脑缺血性疾病；预防和治疗脑痴呆药物中的应用。
背景技术：
脑缺血病具有发病率高、致残率和死亡率大等特点，是危害人类生命健康的常见病和多发病，因此抗缺血性药物成为医药工作者的研究重点之一。
本发明人在脑缺血药物研究过程中，经过大量的实验研究，发明了水溶性良好，药理作用明显的3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物及其盐，满足了临床的需求。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的化合物，即3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与酸反应所得的酯，酸选自药学上可接受的无机酸或有机酸。因为化合物中含有手性碳原子，因此该化合物为消旋化合物或其光学活性化合物。
式1：3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物，
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与无机酸和有机酸化学合成生成3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物酯。其中无机酸选自硝酸、硫酸或磷酸；有机酸选自氨基酸或二元酸，氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、焦谷氨酸、色氨酸、牛磺酸或缬氨酸；二元酸：樟脑酸、苹果酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、戊二酸、乙二酸、乳酸或丙二酸；双羟萘酸、羟基萘酸、龙胆酸、水杨酸、羟基乙酸、扁桃酸、乳酸、4-乙酰胺基苯甲酸或烟酸。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与甘氨酸、琥珀酸、磷酸、牛磺酸反应生成的酯，结构式如下：
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物甘氨酸酯
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物琥珀酸酯
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物磷酸酯
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物牛磺酸酯
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与酸反应得到的酯，其中3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与氨基酸反应得到的酯再与硫酸、磷酸、盐酸或有机酸反应得到的盐；3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与二元酸反应得到的酯的钠、钾、镁、钙、锌盐或再与氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸或精氨酸反应，得到的盐；3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与磷酸反应得到的酯的钠、钾、镁、钙、锌盐或再与赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺反应，得到的盐。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物酯盐，优选如下酯盐：
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物甘氨酸酯盐酸盐
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物琥珀酸酯钠盐
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物磷酸酯钠盐
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基；
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物牛磺酸酯盐酸盐
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
现有技术中未见对该类新化合物的报道。
本发明的目的，就是提供一种新的化合物，具体是指新化合物3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与酸反应所得的酯及其盐，还涉及该类化合物在制备预防和治疗心、脑缺血性疾病；预防和治疗脑痴呆药物中的应用。
本发明人通过大量的药效学实验证明，3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物的酯及其盐给药时，有较好的药理活性，且水溶性、稳定性良好。
为了完成本发明的目的，本发明的发明人制备并研究了3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物与酸反应所得的酯及其盐，在制备预防和治疗心、脑缺血性疾病药物中，药理效果显著。
具体实施方式：
下面通过具体实施例进一步说明本发明，但并不能用于解释为唯一限定本发明。
实施例1
本发明化合物可按如下方法制备：
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物甘氨酸酯制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物琥珀酸酯制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物磷酸酯制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物牛磺酸酯制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物甘氨酸酯盐酸盐制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物琥珀酸酯钠盐制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物磷酸酯钠盐制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物牛磺酸酯盐酸盐制备方法：
其中R为卤素原子或羟基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基。
氟代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物甘氨酸酯(代号F1)制备方法：
氟代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物琥珀酸酯(代号F2)制备方法：
氯代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物磷酸酯(代号F3)制备方法：
氯代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物牛磺酸酯(代号F4)制备方法：
氟代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物甘氨酸酯盐酸盐(代号F1a)制备方法：
氟代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物琥珀酸酯钠盐(代号F2a)制备方法：
氯代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物磷酸酯钠盐(代号F3a)制备方法：
氯代3-(3'-羟基)-丁基苯酞衍生物牛磺酸酯盐酸盐(代号F4a)制备方法：
实施例2、F1、F2、F3、F4、F1a、F2a、F3a、F4a对因大鼠脑外伤引起的神经症状的影响
实验动物：雄性wistar大鼠
实验方法：用重220g的锥形金属物体自30cm高处自由落下，撞击大鼠左侧冠状缝后侧颅顶骨，导致大鼠脑外伤，5分钟后口服给药：F1、F2、F3、F4、F1a、F2a、F3a、F4a(20、40、80mg/kg)，24小时后打分评定行为变化。
实验结果：大鼠因脑外伤伴有脑缺血引起的神经症状，口服给药后，与溶剂对照相比，各给药组均可以剂量依赖性的显著改善神经症状，试验药物对脑外伤导致脑缺血而引起的神经症状均有改善作用。
实施例3、F1、F2、F1a、F2a对局部脑缺血引起的记忆障碍的影响实验仪器：穿梭箱，其他同实施例1实验动物同实施例1实验方法：
(1)对大鼠进行学习记忆获得性训练：
(2)脑动脉结扎手术：按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，24小时后，重复测定大鼠学习记忆的实验，方法同(1)。
(3)分组及给药：正常组，假手术组，缺血对照组， F1、F2、F1a、F2a(15、30、60mg/kg)组。术后15分钟口服给药，24小时后观察药物对大鼠主动和被动回避反应潜伏期的变化。
实验结果：缺血对照组与正常组相比，大鼠明显丧失记忆，主动回避次数减少，说明产生了记忆障碍。与溶剂对照组相比，F1、F2、F1a、F2a组主动回避次数均明显增加，表明试验药物均有改善局部脑缺血引起的记忆障碍的作用。
实施例4、F2、F2a对自发性高血压大鼠脑卒中的作用
实验动物：6周龄自发性高血压大鼠
实验方法：6周龄自发性高血压大鼠，分成7组，每组10只，自第6周龄起每天喂食盐0.8-0.9g，以后逐步增至每天1.2-1.3g，第8周起开始分别口服F2、F2a(12.5、25、50mg/kg/d)，尼莫地平(37mg/kg/d)，至脑卒中发生后3周止，记录神经缺失分数和死亡时间。
实验结果：与溶剂对照组相比，F2、F2a均可明显延缓脑卒中发作的时间，表明其有预防脑卒中发作的作用；同时F2、F2a均可剂量依赖性的显著增加脑卒中发作后的存活率和改善神经缺失作用，表明其对自发性高血压引起的脑卒中有治疗作用。
实施例5、F1、F1a对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积和神经功能缺失的影响
实验动物同实施例1
实验方法：
按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，术后10min口服给药，共分8组，假手术组，溶剂对照组，F1、F1a(15、30、60mg/kg)组。
实验结果:大鼠局部脑缺血引起的神经症状，口服给药后，与手术对照相比F1、F1a组可以剂量依赖性的显著改善神经症状，减小梗塞面积，表明试验药物均对局部脑缺血而引起的神经症状有明显改善作用。
实施例6、F2、F2a对痴呆的预防和治疗作用
(1)对血管性痴呆的治疗作用
(2)仪器：Morris水迷宫自动监控仪
2-VO模型建立：雄性Wistar大鼠，10周龄，体重280克左右，用戊巴比妥钠麻醉，双侧颈总动脉结扎。假手术组除不结扎双侧颈总动脉外接受相同的手术。
实验分组及设计：共分为假手术组，溶剂对照组，F2、F2a(15、30、60mg/kg)组。术后10天开始给药，术后29-33天进行水迷宫实验，34-35天进行避暗实验，动物在第36天处死。在行为学实验中，均在实验前40分钟给药。
实验结果：口服给药后，F2、F2a对脑供血不足大鼠的近记忆和空间位置功能缺损有明显作用。提示F2、F2a对血管性痴呆有明显治疗和预防作用。