作为成像剂的2-苯基咪唑并[1,2-A]嘧啶本发明涉及通式I的化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，低级烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-低级烷基，C(O)O-低级烷基，低级烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被卤素取代的低级烷氧基，羟基，被羟基取代的低级烷基，S-低级烷基，或被杂环基取代；或是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基，2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，二氢吲哚-2-酮，或是杂芳基，所述杂芳基选自由以下组成的组：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基或苯并噻唑基；R2是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R3是低级烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-低级烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的低级烷基，或低级烷氧基；或涉及其药用酸加成盐，涉及其外消旋混合物或涉及其相应对映异构体和/或旋光异构体。类似的化合物例如在WO2011/117264中作为磷酸二酯酶10A(PDE10A)的调节剂描述，用于治疗中枢神经系统疾病并且在WO2010/068453和WO2010/068452中作为脂肪酸酰胺水解酶的调节剂描述。2-芳基-3-(杂芳基)-咪唑并(1,2-a)嘧啶在WO0134605中描述，用于治疗炎性细胞因子减少缓解的病状。已经表明，本化合物可以用于结合和成像(imaging)tau聚集体和相关β-折叠聚集体，除了其他以外包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，尤其用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。阿尔茨海默病(AD)是进行性神经退行性疾病，其特征是认知下降,不可逆记忆丧失,定向障碍和语言病损(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。尸检AD脑切片显示大量的由β淀粉样蛋白(Aβ)肽组成的老年斑(SPs),和很多神经元纤维缠结(NFTs)，所述神经元纤维缠结由高度磷酸化的tau蛋白的丝状物形成。Tau属于微管相关蛋白家族并主要表达在神经元中，在那里它在微管蛋白单体组装为微管以构成作为轴突传输轨道的神经元微管网络中发挥重要作用(BrainRes.Rev.2000,33(1),95-130)。Tau从位于染色体17上的单个基因翻译并且表达由选择性剪接机制在发育上调节，在成人大脑中产生六种不同同种型，其可以由其结合结构域的数量区分。导致tau高度磷酸化,错误折叠和聚集的根本机制尚未很好理解,但tau聚集体的沉积在细胞内水平以及在脑局部解剖水平上都遵循模式化的时空路径(stereotypedspatiotemporalpathway)。近来，导致帕金森病人额颞叶痴呆(FTD)的tau基因突变与染色体17关联的发现加强了归因于tau的在神经退行性疾病的发病机制中的突出作用并强调了在不同神经元群体中表达的不同组的tau同种型可能导致不同病理的事实(Biochim.Biophys.Acta2005,1739(2)240-250)。特征为病理性tau积累的神经退行性疾病被称为‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001,24,1121-1159)。除了AD和FTD以外,其它tau蛋白病包括进行性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)(PSP),显性缠结痴呆(tangle-predominantdementia),皮克病(Pick’sdisease),额颞叶退化(frontotemporallobardegeneration)(FTLD),唐氏综合征(Down’ssyndrome)等。已经在新皮层区域的渐进性参与和增加的痴呆严重度之间建立了直接关联,揭示病理性的tau聚集体比如NFTs是神经变性过程的可靠标志物。AD中NFT参与的程度通过Braak阶段定义(ActaNeuropathol.1991,82,239-259)。当NFT参与主要局限于脑的横嗅区域(transentorhinalregion)时，定义为Braak阶段I和II,当涉及边缘区域比如海马时，诊断为阶段III和IV,并且当发现广泛的新皮层参与时，为阶段V和VI。目前,tau聚集体的检测仅通过活检或尸检材料的组织学分析是可能的。tau病理的体内成像将提供对人脑中tau聚集体沉积的新的深入理解并且允许非侵入性检查tau病理程度,定量tau沉积随时间的改变,评估其与认知的关联和分析抗tau治疗的效力。用于在活体脑中检测tau聚集体的可能的配体必须跨过血脑屏障并且具有对tau聚集体的高亲和力和特异性。为此,成功的神经影像放射性示踪剂必须具有适当的亲油性(logD1-3)和低分子量(<450),显示从血中的快速清除和低的非特异结合。本申请的目的是找到一种成像工具，所述成像工具将通过鉴定脑中有过量tau聚集体的、可以可能发展为阿尔茨海默病的潜在患者而提高诊断。其也将可用于监测疾病的进展。当抗-tau聚集体药物变得可获得时,将脑中的tau缠结成像可以提供用于监测治疗的重要工具。本发明的另一个目的是将tau聚集体沉积物成像的方法,所述方法包括-向哺乳动物引入可检测量的组合物-允许足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积物缔合(associated),和-检测与一个以上tau-聚集体沉积物缔合的化合物。本发明的另一个目的是一种药物组合物,所述药物组合物含有式I的化合物和药学可接受载体,所述药物组合物可以用于鉴定潜在患者。不论所讨论的术语是否单独或组合出现，以下用于本说明书的一般术语的定义都适用。如本文使用的,术语"低级烷基"表示饱和的,即脂肪烃基团，其包括具有1–7个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的实例是甲基,乙基,正丙基,和异丙基。术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的非芳族烃环。术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上文定义的低级烷基。术语“卤素”表示氯,溴,氟或碘。术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上文定义的烷基基团,其中至少一个氢原子由卤素原子替代。术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文定义的烷氧基基团,其中至少一个氢原子由卤素原子替代。术语“杂环基”表示含有选自N，O或S的1–3个杂原子的不饱和环，例如吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基。3H表示氚原子。术语"药学可接受的盐"或“药学可接受的酸加成盐”包括无机和有机酸,比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。已经发现，式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的b-折叠聚集体，尤其包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体。本发明的一个目的是下式化合物，其中R1是苯基，所述苯基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：3H，卤素，低级烷基，二-甲基-氨基，NHC(O)-低级烷基，C(O)O-低级烷基，低级烷氧基，OC(3H)3，O11CH3，OCH2CH218F，被卤素取代的低级烷氧基，羟基，被羟基取代的低级烷基，S-低级烷基，或被杂环基取代；R2是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R3是低级烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-低级烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的低级烷基，或低级烷氧基；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它相应的对映异构体和/或旋光异构体，例如以下化合物：N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-氯苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]吗啉7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶3-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-(7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]吗啉2-(4-甲氧基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-2-(4-吗啉-4-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-哌啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[4-[7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]吗啉N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-4-(7-吗啉-4-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺N-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-异丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基苯胺2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-(氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-甲氧基-4-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚2-(3-溴苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-2,6-二氚基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-(三氚基甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-N-(三氚基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[11C]甲基-2-(间甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-环丙基-2-(4-[11C]甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺[4-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(4-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶[3-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-环丙基-N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺3-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺3-(7-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚N-环丙基-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺[4-[7-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加合物4-[7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯N-环丙基-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-环丙基-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-环丙基-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-环丙基-2-(4-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺。本发明的一个目的是进一步的式I-2的化合物其中R1是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基，2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基或二氢吲哚-2-酮.R2是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R3是低级烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-低级烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的低级烷基，或低级烷氧基；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它相应的对映异构体和/或旋光异构体，例如以下化合物2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-[4-(2-氟乙基)哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺，或5-(7-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮。本发明的一个目的是进一步的式I-3的化合物其中R1杂芳基，所述杂芳基选自由以下组成的组：噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基或苯并噻唑基；R2是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R3是低级烷基，C(3H)3，11CH3，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的-(CH2)2-O-低级烷基，或环烷基；或R2和R3与它们连接的N-原子一起形成环，所述环含有–CH2CH2CHRCH2CH2-，–CH2CH2CH2CH2-，–CH2CH2CH2-，-CH2CH2-NR-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，–CH2CH2CHRCH2-，–CH2CHRCH2-或R是氢，卤素，被卤素取代的低级烷基，或低级烷氧基；或其药用酸加成盐，外消旋混合物或它相应的对映异构体和/或旋光异构体，例如以下化合物7-(4-氟哌啶-1-基)-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1-苯并噻吩-2-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑N,N-二甲基-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺，或7-(4-氟哌啶-1-基)-2-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。式I的化合物可以用于结合和成像tau聚集体，β-淀粉样蛋白聚集体，α-突触核蛋白聚集体或亨廷顿蛋白(huntingtin)聚集体。式I的化合物的优选用途是用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。此外，式I的化合物可以用于tau-结合研究。本发明还用于哺乳动物脑中tau-聚集体沉积物的诊断成像。本发明的式I的化合物和其药用盐可以通过下文所述方法制备，所述方法包括a)将式II的化合物(X＝Cl，Br)与合适的胺HNR2R3偶联，提供式I的化合物其中取代基R1，R2和R3如上文定义,并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或式I-2的化合物其中T是氚并且n是1或2,或b)将式III的化合物与式IV的α-活化的酮偶联X＝离去基团，例如Br(IV)提供式I的化合物其中取代基R1，R2和R3如上文定义并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或式I-2的化合物其中T是氚并且n是1或2,或c)将式V的化合物与合适的烷基化剂反应，提供的式I化合物或式I-3的化合物其中取代基R1，R2和R3如上文定义并且其中T是氚,并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或式I-2的化合物。以下方案1-4更详细地描述了式I的化合物的制备。起始材料是已知化合物或可以根据本领域已知的方法制备。本发明的式I的化合物的制备可以以顺序或会聚性合成路线进行。进行该反应和纯化产生的产物所需的技术对于本领域技术人员而言是已知的。以下过程描述中使用的取代基和标记具有本文给出的意义，除非有相反指示。更详细地,可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法，或通过类似方法制造式I的化合物。用于各反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于在方案1至4中显示的顺序,而是依赖于起始材料和其各自反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可市购的或可以通过类似于下文给出的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。方案1根据方案1，其中取代基R1，R2和R3如上文定义的式I的化合物可以通过在碱，例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂，例如DMF中，在环境温度或升高的温度下，利用合适的烷基化剂，例如甲基碘或卤代烷的胺V的连续烷基化反应制备。备选地，胺V首先通过与合适的试剂，例如二碳酸二叔丁酯，在合适的溶剂中的反应转化为被保护的胺V-a，接着利用合适的烷基化剂，例如甲基碘或卤代烷在碱，例如氢化钠的存在下，在合适的溶剂，例如DMF中，在环境温度或升高的温度烷基化反应。然后脱保护得到式I的化合物。方案2根据方案2，将其中R1如上文定义且X是离去基团，例如Cl或Br的活化的酮IV与其中取代基R2和R3如上文定义的氨基嘧啶III在合适的溶剂，例如丙酮或乙醇中，在升高的温度反应，获得式I的化合物。氨基嘧啶III可以通过用胺HNR2R3和合适的碱，例如碳酸钾或碳酸铯，在合适的溶剂，例如环丁砜或NMP中，在升高的温度加热或通过利用胺HNR2R3在水中在升高的温度加热，从2-氨基-4-氯嘧啶VI开始合成。方案3根据方案3，其中取代基R1，R2和R3如上文定义的式I的化合物也可以通过将其中R1如上文定义且X是离去基团，例如Cl或Br的活化的酮IV与其中X是离去基团，例如Cl或Br的氨基嘧啶VII，在合适的溶剂，例如丙酮或乙醇中，在升高的温度偶联以提供式II的化合物来制备。在合适的金属源，例如Pd2(dba)3，合适的配体或添加剂，例如4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)的存在下，在合适的溶剂，例如二烷中和在合适的碱，例如碳酸铯的存在下，在升高的温度，过渡金属介导的II与胺HNR1R2的偶联提供式I的化合物。方案4根据方案4，其中取代基R1，R2和R3如上文定义的式I的化合物也可以通过使用合适的烷基化剂，例如卤代烷如1-氟乙基溴或甲苯磺酸烷基酯如甲苯磺酸氟甲酯，在合适的碱，例如碳酸铯或氢化钠的存在下，在合适的溶剂，例如DMF中，在环境温度或升高的温度烷基化苯酚VIII来制备。类似的，苯酚IX可以被烷基化，提供式II的化合物，其随后进一步转化为式I的化合物。化合物(其中R1上的取代是3H，OC(3H)3，O11CH3或OCH2CH218F或R3是C(3H)3或11CH3)可以以常规方式从具体实施例100至106中所述的式I的化合物或式V的化合物开始制备。化合物的分离和纯化如果需要，可以通过任何合适的分离或纯化方法比如,例如,过滤,萃取,结晶,柱层析,薄层层析,厚层层析,制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合，实现本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化。合适的分离和离析方法的具体说明可以通过参考下文的制备和实施例获得。然而,当然也可以使用其它相当的分离或离析方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。式I的化合物的盐式I的化合物是碱性的并且可以转变为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量量的适当酸,比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,和有机酸比如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸,对甲苯磺酸,水杨酸等处理完成转变。典型地,将游离碱溶解在惰性有机溶剂比如二乙醚,乙酸乙酯,氯仿,乙醇或甲醇等中,并将酸加在类似溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂带出溶液。可以通过用至少化学当量的合适的碱比如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，将式I的碱性化合物的酸加成盐转变为相应的游离碱。根据下文给出的测试研究化合物。TAU放射性配体体外置换测定该体外结合测定评估化合物对天然的tau聚集体的亲和性。将化合物与沿用已久的tau特异性放射性配体[3H]T808共孵育并且通过体外放射自显影使用人阿尔茨海默病(AD)脑切片确定所述化合物的[3H]T808结合的置换效力(如下所示)。材料AD人脑购自BannerSunHealthResearchInstitute(SunCity，AZ，USA)。AD的病理诊断根据标准NIA-ReaganInstitute标准、基于神经病理学数据进行。放射性配体[3H]T808内部合成([3H]-2-[4-(2-氟-乙基)-哌啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶，放射化学纯度99.0％)。使用冷的T808作为参比(2-[4-(2-氟-乙基)-哌啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶)。对于放射自显影，将FujiFilmImagingPlates(BAS-IPTR2025)暴露于切片并且利用FujiFilmIP读数计(BAS-5000)读数。方法利用低温恒温器(LeicaCM3050)在-17℃容器温度和-15℃物体温度，产生十μm厚的人AD脑切片。将切片转移到Histobond+显微镜载片(MarienfeldLaboratoryGlasware)。在室温干燥3小时后，将切片储存于-20℃。将切片与放射性配体(10nM)和各自的冷化合物(不同浓度)在50mMTris缓冲液，pH7.4中在室温孵育30min。在4℃在50mMTris缓冲液，pH7.4中洗涤3x10min并且在蒸馏H2O中在4℃进行3次快速浸泡后，将切片在4℃干燥3h。将切片放置在FujiFilmCassette(BAS2025)中，用成像板暴露五天并且之后以25μM/像素的分辨率进行扫描。数据分析放射自显影图的目的区域(ROI)中的信号强度(Dens-PSL/mm2)利用软件MCID分析(版本7.0，ImagingResearchInc.)量化。在不存在或存在化合物的情况下的[3H]T808结合的特异性结合(SB)通过减去白质中的非特异性结合信号计算，因此产生SB仅[3H]T808和SB化合物。不同化合物的％置换如下计算：％置换＝100-(SB化合物/SB仅[3H]T808)*100。验证数据在各个实验中，使用冷T808作为阳性内对照。预期等摩尔量的热和冷T808的共孵育使特异性结合下降约50％。参考文献A.K.Szardenings等人‘Imagingagentsfordetectingneurologicaldisorders’.美国专利申请US20110182812W.Zhang等人，‘AhighlyselectiveandspecificPETtracerforimagingoftaupathologies’.JournalofAlzheimer’sDisease31(2012)601-612。药物制剂式I的化合物及其药用盐可以以药物制剂的形式施用，通常是经肠胃外施用，例如以注射液的形式。用于注射液的适宜赋形剂有例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。表实施例使用的缩写:h-小时min-分钟实施例1N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺步骤1：N4-甲基嘧啶-2,4-二胺在氮气氛下向4-氯嘧啶-2-胺(2.00g，15.4mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)中的黄色溶液加入甲胺盐酸盐(1.04g，15.4mmol)和碳酸钾(4.27g，30.9mmol)。将反应混合物在120℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并且将粗制黄色油状物通过急骤色谱(使用硅胶胺相和二氯甲烷/甲醇/氨梯度)纯化。将获得的黄色油状物用叔丁基甲醚(40mL)研磨15min，获得标题化合物，高真空干燥4h后为浅黄色固体(0.76g，40％)。MS：m/z125.2(M+H)+步骤2：N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺将N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg，403μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(120mg，604μmol)在丙酮(2.75mL)中的黄色悬浮液在65℃搅拌过夜。过滤灰白色悬浮液并用水(～1mL)和丙酮(～1mL)洗涤。将固体沉淀悬浮在水(1mL)和氢氧化铵(25％，0.9mL)中。将悬浮液在室温搅拌10min，再次过滤并且用水洗涤，高真空干燥4h后获得标题化合物，为浅红色固体(41mg，45％)。MS：m/z225.5(M+H)+实施例27-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶步骤1：4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺将4-氟哌啶盐酸盐(4.9g，35.1mmol)，4-氯嘧啶-2-胺(5.00g，38.6mmol)和碳酸钾(14.6g，105mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0mL)中的混合物在氩下在120℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，倒入NaOH(1M)和冰中并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，合并，经Na2SO4干燥，过滤并且将挥发物蒸发，获得8.33g的浅黄色蜡状固体。将固体用叔丁基甲醚(～10mL)研磨并搅拌30min。然后将悬浮液过滤并在高真空下干燥，获得6.38g(83％，含有残留的N-甲基-2-吡咯烷酮)的浅黄色固体。MS：m/z＝197.5(M+H)+步骤2：7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醇将4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(89mg，454μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(135mg，680μmol)在丙酮中的无色溶液在氩下加热至65℃并搅拌6h。将浅黄色悬浮液经玻璃纤维纸过滤并且用丙酮(1mL)洗涤。加入氢氧化铵(25％，2.5mL)和水(3.1mL)并且将白色悬浮液经玻璃纤维纸过滤并且用H2O洗涤。在高真空干燥3h后获得产物，为白色固体(78mg，58％)。MS：m/z＝315.6(M+H)+步骤3：7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶向7-(4-氟哌啶-1-基)-2-苯基-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醇(78mg，248μmol)在甲苯(2.6mL)中的灰白色悬浮液中加入对甲苯磺酸(4.27mg，3.99μl，24.8μmol)并且将得到的混合物在氩下搅拌并且加热至125℃达1h。将浅黄色悬浮液用少量水稀释并且加入氢氧化铵(25％)。将得到的悬浮液经玻璃纤维纸过滤并且在高真空干燥3h后获得产物，为灰白色固体(56mg，76％)。MS：m/z＝297.5(M+H)+实施例37-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例1，步骤2中所述的方法从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg，433μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(149mg，650μmol)开始，获得产物，为灰白色固体(80mg，57％)。MS：m/z＝327.5(M+H)+实施例42-(4-氯苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例1，步骤2中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg，433μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(152mg，650μmol)开始，获得产物，为浅红色固体(80mg，56％)。MS：m/z＝331.5(M+H)+实施例57-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例1，步骤2中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg，433μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(149mg，650μmol)开始，和通过急骤色谱(使用硅胶胺相和庚烷/乙酸乙酯梯度)最终纯化，获得产物，为橙色泡沫(76mg，51％)。MS：m/z＝327.5(M+H)+实施例62-(4-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶使用微波管，将4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(149mg，688μmol)在丙酮(2.5mL)中的溶液密封并在70℃加热20h。将反应混合物过滤并用丙酮(～2mL)洗涤。向剩余的灰白色固体加入氢氧化铵(25％，2mL)和水(3mL)中并且将白-灰悬浮液过滤并用水(～2mL)洗涤。在高真空下干燥后，获得标题化合物，为浅黄色固体(51mg，35％)。MS：m/z＝315.5(M+H)+实施例72-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例6中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(92mg，472μmol，实施例2，步骤1)和1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙酮(172mg，709μmol)开始，获得产物，为浅黄色固体(129mg，79％)。MS：m/z＝341.6(M+H)+实施例82-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例6中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(93mg，477μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酮(184mg，716μmol)开始，获得产物，为浅黄色固体(132mg，76％)。MS：m/z＝355.5(M+H)+实施例94-[4-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]吗啉根据实施例6中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(91mg，463μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(4-吗啉基苯基)乙酮(197mg，695μmol)开始，获得产物，为浅黄色固体(58mg，32％)。MS：m/z＝382.5(M+H)+实施例107-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例1，步骤2中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-间甲苯基乙酮(147mg，688μmol)开始，获得产物，为浅黄色固体(100mg，70％)。MS：m/z＝311.5(M+H)+实施例117-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例1，步骤2中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-对甲苯基乙酮(147mg，688μmol)开始，获得产物，为浅黄色固体(107mg，75％)。MS：m/z＝311.5(M+H)+实施例122-(2-氟苯基)-7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(102mg，514μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(167mg，771μmol)开始，根据实施例6中所述的方法，获得产物，为浅黄色固体(36mg，22％)。MS：m/z＝315.5(M+H)+实施例133-[7-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚根据实施例6中所述的方法并且从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(96mg，491μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(3-羟基苯基)乙酮(158mg，736μmol)开始，获得灰白色固体。向灰白色固体(188mg)中加入甲苯(2.5mL)和对甲苯磺酸(12.7mg，11.8μL，73.6μmol)。将瓶密封并在100℃加热2h。将反应混合物过滤并用丙酮和水/氢氧化铵(9:1混合物)洗涤，获得产物，为灰白色固体(67mg，43％)。MS：m/z＝313.5(M+H)+实施例147-(4-氟哌啶-1-基)-2-(4-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例6中所述的方法并且从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg，459μmol，实施例2，步骤1)，2-溴-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙酮(184mg，688μmol)和对甲苯磺酸(7.9mg，7.38μL，45.9μmol)开始，获得浅黄色固体。向浅黄色固体(176mg)中加入甲苯(2.5mL)和对甲苯磺酸(7.9mg，7.38μL，45.9μmol)。将瓶密封并在100℃加热2h。将反应混合物过滤并用丙酮和水/氢氧化铵(9:1混合物)洗涤，获得粗制产物。通过急骤色谱(使用硅胶和二氯甲烷/甲醇梯度)纯化后获得产物，为浅黄色固体(64mg，36％)。MS：m/z＝366.5(M+H)+实施例157-(4-氟哌啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶根据实施例6中所述的方法，从4-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(97mg，495μmol，实施例2，步骤1)和2-溴-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(140mg，495μmol)开始和最终通过急骤色谱(使用硅胶和二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，获得产物，为浅棕色固体(81mg，42％)。MS：m/z＝381.6(M+H)+实施例162-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯烷-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶步骤1：4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺将4-氯嘧啶-2-胺(5.01g，38.7mmol)，吡咯烷(2.50g，2.91ml，35.2mmol)和碳酸钾(9.72g，70.3mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15.0mL)中的浅黄色悬浮液在氩下在120℃搅拌2h并且在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并倒入NaOH(1M,200mL)和冰中。将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，其中部分产物沉淀在水相中。将沉淀过滤，用水洗涤，用二氯甲烷研磨并干燥，获得3.1g产物，为白色固体。将分离的乙酸乙酯相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的浅黄色固体用二氯甲烷研磨并干燥，获得1.1g产物，为白色固体。将水...