一种新型缓释制剂辅料的研究及其应用【
技术领域：
】[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种新型生物相容性好、安全无毒、来源广泛且可达到缓控释效果辅料的应用。【
背景技术：
】[0002]药用辅料在药物制剂的发展中起着不可估量的作用，药用新辅料的开发可将制剂推向一个新的领域。生物可降解性材料是近年来医药领域中研究的热点之一。其良好的生物相容性、无毒安全等特点，为其在医药领域的应用提供了广阔的空间。因此，研究一种新型的生物可降解材料用于药物制剂领域，具有很重大的实用价值。[0003]天然可降解高分子材料如纤维素类、多糖类，已得到较广泛的应用。[0004]而蛋白质作为食品体系中的一大主要营养素，其来源广泛，可分为动物性蛋白和植物性蛋白，同时具有良好的功能特性（发泡特性、乳化特性、持水力、凝胶特性等），对食品的品质会产生重大的影响。研究者近年来对提高蛋白质功能特性进行了大量研究，但主要集中在食品应用，对于其在医药领域的应用研究较少。[0005]研究发现一些重要的蛋白质资源由于其天然构象的不同，导致其功能特性不明显，不能满足食品加工的需要。通过改性的方法改善蛋白质的功能特性，扩大其用途和改善食品品质，是近年科学工作者专注的热点之一。蛋白质改性的方法主要有酶法和非酶法。非酶法改性又包括物理改性和化学改性等。[0006]周春霞，杨晓泉等在《棕榈酰化大豆蛋白的制备及其乳化性能的研究》中采用酰基通过碱催化的酯交换反应与大豆蛋白的ε_见12共价结合，以棕榈酸N-羟琥珀酰亚胺酯为酰化试剂。在ΡΗ9.0,温度25°C条件下，棕榈酰基与大豆蛋白结合得到不同改性程度的棕搁酰化蛋白。测定了改性对大豆蛋白表面疏水性和乳化性的影响。钟昔阳，姜绍通等在《琥珀酰化度大小对改性小麦面筋蛋白性质影响的研究》中采用琥珀酸酐对小麦面筋蛋白进行酰化改性，讨论了琥珀酰化度大小对面筋蛋白的溶解性、乳化性、乳化稳定性、起泡性和起泡稳定性影响，并对最佳改性条件下改性小麦面筋蛋白进行了在面条加工中的应用研究。冯凌凌等在《干燥方式对SPC功能性和结构的影响》中采用不同干燥方法（冷冻干燥和喷雾干燥）对SPC(大豆浓缩蛋白）的NSI(氯溶指数）、起泡性和乳化性的影响，并利用凝胶电泳和傅里叶红外光谱方法研究不同干燥方法对SPC结构的影响；探讨SPC功能性质改善的机理。在Caillard，R.等人的Designandevaluationofsuccinylatedsoyproteintabletsasdelayeddrugdeliverysystems中提到了经琥?白酰化后的大豆蛋白可以在胃液条件下形成凝胶层从而延迟药物在胃中的释放，并在Proeinbasedtabletsasreversiblegellingsystemsfordelayedreleaseapplications进一步发现具有相似改性效果的乳清蛋白并针对其在不同PH环境下结构的变化进行了研究，提出了经琥珀酰化的乳球蛋白在酸性和中性环境中产生可逆凝胶层的机理，为改性蛋白在药物制剂中过的应用提供一种新的思路。但文章主要以大豆蛋白为研究对象，未对动物性蛋白如乳清蛋白WPI等进行相关考察，同时未针对蛋白酰化制备工艺、干燥工艺、蛋白合理酰化程度、辅料蛋白比例、酰化后蛋白的理化性质如粉体学性质等实际问题进行研究。[0007]乳清蛋白是由干酪生产过程中所产生的副产品乳清，经过特殊工艺浓缩精制而得的一类蛋白质，市面上主要分为乳清浓缩蛋白（WPC)和乳清分离蛋白（WPI)主要成分及种类见下表。乳清蛋白主要成分为α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、牛血清清蛋白（BSA)、免疫球蛋白（Ig)、乳铁蛋白（Lf)等。[0008]表乳清蛋白制品的主要种类及成分[0009]【
发明内容】[0010]本发明的目的在于提供一种缓控释辅料，该辅料的结构特点在于：在胃肠道中不同PH环境下均可形成阻滞凝胶层，从而包裹药物延缓药物释放。[0011]本发明通过对可食用蛋白类物质（动植物乳清分离蛋白、乳清浓缩蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上混合物）进行琥珀酰化或乙酰化改性成为缓控释辅料来实现的。[0012]本发明的缓控释辅料通过如下方法制备：[0013]维持温度在30°C-65°C条件下，将蛋白溶于水中，调节溶液PH值在7.0-11.0之间，待完全溶解后向溶液中逐量分次加入相应的酸酐，继续保持溶液PH值在7.0-11.0之间，以0ΡΑ法或者茚三酮法等测定蛋白的方法测得蛋白酰化程度，获得酰化程度在10%-100%的蛋白，且PH值最终稳定在8.0-8.5之间30min以上即可终止反应，将酰化完成的蛋白溶液4°C、24h，分子截留量为1000的透析袋透析，后进行干燥即得。[0014]本发明的缓控释辅料干燥制备工艺如下：[0015]冷冻干燥：透析后的蛋白液分装于10ml西林瓶中，装量体积不超过1/3,于冰箱冷冻室或冷冻干燥机冷阱中预冻_20°C6h以上，必要时置于-80°C低温冰箱中冷冻数小时，后置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥，得冷冻干燥粉研细过筛；[0016]喷雾干燥：采用喷雾干燥仪对透析后的蛋白液进行喷雾干燥。喷雾干燥进口温度80-120°C，空气风量适宜，流速适宜即得干燥粉末；[0017]鼓风干燥：透析后的蛋白液置于适宜容器中如表面皿，40_80°C进行鼓风干燥，得到干燥的蛋白样品进行粉碎后过筛；[0018]本辅料实现药物缓控释效果的能力随蛋白酰化程度的提高而增长。根据缓控释制剂指导原则，制备不同释放程度的缓控释制剂，所需蛋白的酰化程度不同。一般情况下，当酰化程度达到35%以上时，所优化得到的改性蛋白可以作为性能良好的缓控释辅料。[0019]当酰化程度达到85%-100%之间时，辅料延缓药物释放的速率过慢，影响药效的发挥。[0020]综合考虑实际应用、药效和节约成本，其酰化程度为35%-85%。[0021]本发明的辅料可作为唯一辅料或与其他辅料联合使用制备缓控释制剂。[0022]本发明的辅料单独或与其他辅料联合使用制备缓控释制剂。[0023]本发明所制备的辅料单独或联合使用所占处方比例用量为51%-99%，优选65%-90%。[0024]所述的其他辅料选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、淀粉、硬脂酸镁中的一种或两种以上混合物。[0025]本辅料所述的适用药物包括水溶性或脂溶性等各类具有不同溶解性的、需开发成缓控释制剂的中药提取物或化学药物。如：双氯芬酸钠（水中微溶）、大蒜素衍生物（水溶性）、盐酸二甲双胍（水中易溶）等。【附图说明】[0026]图1为实施例2中不同酰化程度蛋白辅料双氯芬酸钠缓释片释放结果；[0027]图2为实施例2中0.lmol/L盐酸（PH=1)介质中缓释片2h外观；[0028]图3为实施例2中PH6.8PBS缓冲液介质缓释片8h片剂外观；[0029]图4为不同酰化程度WPI辅料大蒜素衍生物缓释片释放曲线；[0030]图5为不同载药量DZ18缓释片释放。【具体实施方式】[0031]本发明所描述的辅料是通过食品级乳清蛋白如乳清分离蛋白、乳清浓缩蛋白或包含以上蛋白中的一种及一种以上的混合物进行琥珀酰化或乙酰化来实现的。[0032]蛋白改性条件主要需控制两方面：1、酰化的PH，酸酐需在PH7.0-11.0条件下加入蛋白液中进行酰化；2、酸酐加入量：酸酐加入量一次性不要过大，需分次分量逐渐加入（加入量根据具体所需酸酐量决定）。采用0ΡΑ等测定酰化程度的方法，最终获得酰化程度不低于50%的蛋白辅料。[0033]酰化后蛋白液需采用分子截留量1KDA的透析袋在4°C条件下透析8h以上，后干燥制备本品。[0034]干燥本品可采用冷冻干燥的方法：透析后将样品置于西林瓶中，-20°C-80°C预冻样品，常规冷冻干燥或程序升温冷冻干燥样品；[0035]干燥本品可采用喷雾干燥的方法：采用喷雾干燥仪，相关参数设定可参考如下：进口温度控制在80-180°C范围，空气量Aspirator控制在80%左右，栗流速控制在8%-20%范围，进行喷雾干燥制备本品。[0036]分别对喷雾干燥、冷冻干燥及鼓风干燥的粉体进行相关粉体学性质考察，可如下参考：[0037]表1不同干燥方式所制备酰化乳清蛋白性质对比[0038][0039]由表可知，不同的干燥方式粉末所测得休止角不同，表明其流动性不同，依次为鼓风干燥〉冻干粉末~喷雾干燥粉末〉原乳清粉末；压缩度为粉体流动性重要指标之一，根据压缩度值对比可知，喷雾干燥所得粉末的流动性较其他两种方法流动性好（压缩度值越小，流动性越好）。因此，喷雾干燥的方法所制备的酰化蛋白粉末流动性较好，为制备片剂提供良好的物质基础。[0040]本发明制备得到的蛋白辅料可以用于缓控释制剂（如：片剂）制备过程中，制备工艺可采用粉末混合直接压片，或将药物与其他辅料通过干法或湿法制粒完成后，再与本辅料混合均匀后压片完成当前第1页1 2