组蛋白脱乙酰酶抑制剂与免疫调节药物的组合的利记博彩app
【专利说明】组蛋白脱乙酰酶抑制剂与免疫调节药物的组合
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请序列号61/889,640和2013年12 月3日提交的美国临时申请序列号61 /911，089的优先权，所述美国临时申请各自以引用的 方式整体并入本文中。
【背景技术】
[0003] 组蛋白脱乙酰酶(HDAC)代表了多发性骨髓瘤中的有吸引力的治疗目标，但不幸的 是，非选择性HDAC抑制剂已在患者中引起剂量限制性毒性。
[0004] 免疫调节（MiD)类药物(包括来那度胺和泊马度胺)在多种多发性骨髓瘤模型中 显示惊人的抗骨髓瘤性质，并且已经在多发性骨髓瘤患者中证明了明显的临床活性。
[0005] 先前的研究已经显示了非选择性HDAC抑制剂伏立诺他与来那度胺和地塞米松的 组合在骨髓瘤患者中的临床活性(Richter等，ASH，2011)。然而，许多患者经历了这个方案 所致的明显毒性，这明显限制了其临床效用。
[0006] 由于上述疗法的剂量限制性毒性，因此在本领域中正需要更有效并且毒性更小的 用于治疗多发性骨髓瘤的组合物和方法。为了满足这些需求，本文提供用于治疗多发性骨 髓瘤的包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的药物组合和方法。本发明的组合和方法耐受性良 好并且不显示先前疗法的剂量限制性毒性。
【发明内容】
[0007] 本文提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的药物组合。本文还提供治疗 有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法。
[0008] 在一些实施方案中提供包含组蛋白脱乙酰酶（H D A C)抑制剂和免疫调节药物 (MiD)的组合，用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤。在一些特定实施方案中，所述组 合不包括地塞米松。在其它特定实施方案中，组合进一步包含消炎剂，如地塞米松。
[0009] 例如，本发明一个实施方案提供用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合，其包含治疗 有效量的组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药 物（MiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合不包括地塞米松。
[0010] 其它实施方案中提供了治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，其包括向受 试者施用有效量的包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物（MiD)的组合。在方 法的一些特定实施方案中，组合不包括地塞米松。在方法的其它特定实施方案中，组合进一 步包含消炎剂，如地塞米松。
[0011] 例如，本发明一个实施方案提供用于治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方 法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含组蛋白脱乙酰酶6 (HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐，以及免疫调节药物（MiD)或其药学上可接 受的盐，其中所述组合不包括地塞米松。
[0012] 在特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
[0013]
[0014] 或其药学上可接受的盐，
[0015] 其中，
[0016] B环为芳基或杂芳基；
[0017]办为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代:0H、卤基或&-6烷基；
[0018] 并且
[0019] R 为!1或&-6 烷基。
[0020] 在优选的实施方案中，式I化合物为：
[0021]
[0022]或其药学上可接受的盐。
[0023] 在还有其它的实施方案中，式I化合物为：
[0024]
[0025]或其药学上可接受的盐。
[0026] 在其它特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
[0027]
[0028]或其药学上可接受的盐，
[0029]其中，
[0030] Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或 环辛基；
[0031] 每一 RA独立地为&-6烷基、烷氧基、卤基、OH、-N〇2、-CN或-NH2;并且
[0032] m为〇、1 或2。
[0033] 在优选的实施方案中，式II化合物为：
[0034]
[0035] 或其药学上可接受的盐。
[0036] 在其它优选实施方案中，式II化合物为：
[0037]
[0038]或其药学上可接受的盐。
[0039] 在组合和/或方法的一些实施方案中，免疫调节药物为式III化合物：
[0040]
[0041]或其药学上可接受的盐，
[0042]其中，
[0043] X和Y中的一个为C = 0，X和Y中的另一个为CH2或C = 0;并且
[0044] R2 为!1或&-6烷基。
[0045] 在优选的实施方案中，式III化合物为：
[0046]
[0047]或其药学上可接受的盐。
[0048] 在还有其它的优选实施方案中，式III化合物为：
[0049]
[0050]或其药学上可接受的盐。
[00511在一些实施方案中，与药学上可接受的载体一起施用HDAC抑制剂和免疫调节药 物。
[0052] 在一些实施方案中，以独立剂型施用施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。在其它实 施方案中，以单一剂型施用施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。
[0053] 在一些实施方案中，在不同时刻施用HDAC抑制剂和免疫调节药物。在其它实施方 案中，大致上同时施用HDAC抑制剂与免疫调节药物。
[0054]在一些实施方案中，HDAC抑制剂与IMiD的组合在治疗有需要的受试者时达到协同 效应。
[0055] 在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
[0056]
[0057]或其药学上可接受的盐，
[0058] 其中，
[0059] B环为芳基或杂芳基；
[0060]办为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代:0H、卤基或6烷基；
[0061] 并且
[0062] R为!1或&-6烷基;并且 [0063]免疫调节药物为式III化合物：
[0064] \X±X )
[0065] 或其药学上可接受的盐，
[0066] 其中，
[0067] X和Y中的一个为C = 0，X和Y中的另一个为CH2或C = 0;并且
[0068] R2 为!1或&-6烷基。
[0069] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0070]
[0071] 或其药学上可接受的盐，并且 [0072]免疫调节药物为：
[0073]
[0074]或其药学上可接受的盐。
[0075]在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0076]
[0077] 或其药学上可接受的盐，并且 [0078]免疫调节药物为：
[0079] ?
[0080] 或其药学上可接受的盐。
[0081 ]在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0082]
[0083]或其药学上可接受的盐，并且 [0084]免疫调节药物为：
[0085]
[0086]或其药学上可接受的盐。
[0087] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0088]
[0089]或其药学上可接受的盐，并且 [0090]免疫调节药物为：
[0091]
[0092]或其药学上可接受的盐。
[0093]在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
[0094]
[0095] 现兵约字上口」按党的盐，
[0096] 其中，
[0097] Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或 环辛基；
[0098] 每一 Ra独立地为&―6烷基、6烷氧基、卤基、OH、-N〇2、-CN或-NH2;并且
[0099] m为0、1或2;并且
[0100]免疫调节药物为式III化合物：
[0101] \ιιι,ι
[0102] 或其药学上可接受的盐，
[0103] 其中，
[0104] X和Y中的一个为C = 0，X和Y中的另一个为CH2或C = 0;并且
[0105] R2 为!1或&-6烷基。
[0106] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0107]
[0108]或其药学上可接受的盐，并且
[0109] 免疫调节药物为：
[0110]
[0111] 或其药学上可接受的盐。
[0112] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0113]
υ
[0114] 或其药学上可接受的盐，并且
[0115] 免疫调节药物为：
[0116] HI 12
[0117] 或其药学上可接受的盐。
[0118] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0119]
[0120]或其药学上可接受的盐，并且
[0121] 免疫调节药物为：
[0122]
[0123] 或其药学上可接受的盐。
[0124] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0125]
?
[0126] 或其药学上可接受的盐，并且
[0127] 免疫调节药物为：
[0128]
[0129] 或其药学上可接受的盐。
[0130] 在组合和/或方法一些实施方案中，组合可任选地进一步包含消炎剂。在特定实施 方案中，消炎剂为地塞米松。
[0131 ]在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式I化合物：
[0132]
[0133] 或其药学上可接受的盐，
[0134] 其中，
[0135] B环为芳基或杂芳基；
[0136] 办为芳基或杂芳基，其各自可以任选地被以下取代:0H、卤基或&-6烷基；
[0137] 并且
[0138] R 为!1或&-6 烷基；
[0139] 免疫调节药物为式III化合物：
[0140]
[0141] 或其药学上可接受的盐，
[0142] 其中，
[0143] X和Y中的一个为C = 0，X和Y中的另一个为CH2或C = 0;并且
[0144] R2为!1或&-6烷基;并且
[0145] 消炎剂为任何消炎剂。
[0146] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0147]
[0148] 或其药学上可接受的盐，
[0149] 免疫调节药物为：
[0150]
[0151] 或其药学上可接受的盐，并且
[0152] 消炎剂为地塞米松。
[0153] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0154]
[0155] 或其药学上可接受的盐，
[0156] 免疫调节药物为：
[0157]
[0158]或其药学上可接受的盐，并且
[0159] 消炎剂为地塞米松。
[0160] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0161]
[0162] 或其药学上可接受的盐，
[0163] 免疫调节药物为：
[0164]
[0165] 或其药学上可接受的盐，并且
[0166] 消炎剂为地塞米松。
[0167] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0168] Η J
[0169] 或其药学上可接受的盐，
[0170] 免疫调节药物为：
[0171]
[0172]或其药学上可接受的盐，并且
[0173] 消炎剂为地塞米松。
[0174] 在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为式II化合物：
[0175]
[0176] 或其药学上可接受的盐，
[0177] 其中，
[0178] Rx与Ry连同其各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或 环辛基；
[0179] 每一 RA独立地为&-6烷基、烷氧基、卤基、OH、-N〇2、-CN或-NH2;并且
[0180] m为〇、1 或2;
[0181] 免疫调节药物为式III化合物：
[0182]
[0183] 现兵约字上口」按党的盐，
[0184] 其中，
[0185] X和Y中的一个为C = 0，X和Y中的另一个为CH2或C = 0;并且
[0186] R2为!1或&-6烷基;并且
[0187] 消炎剂为任何消炎剂。
[0188] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0189]
U
[0190] 或其药学上可接受的盐，
[0191] 免疫调节药物为：
[0192]
[0193] 或其药学上可接受的盐，并且
[0194] 消炎剂为地塞米松。
[0195] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0196]
[0197] 或其药学上可接受的盐，
[0198] 免疫调节药物为：
[0199]
[0200]或其药学上可接受的盐，并且
[0201] 消炎剂为地塞米松。
[0202] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0203]
Ο
[0204]或其药学上可接受的盐，
[0205]免疫调节药物为：
[0206]
[0207]或其药学上可接受的盐，并且 [0208]消炎剂为地塞米松。
[0209] 在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂为：
[0210]
[0211] 或其药学上口」接受的盐，
[0212]免疫调节药物为：
[0213]
[0214]或其药学上可接受的盐，并且 [0215]消炎剂为地塞米松。
[0216] 在一些实施方案中，与药学上可接受的载体一起施用HDAC抑制剂、免疫调节药物 和消炎剂。
[0217] 在一些实施方案中，以独立剂型施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。在其它 实施方案中，以单一剂型施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。
[0218] 在一些实施方案中，在不同时刻施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。在其它 实施方案中，大致上同时施用HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂。
[0219] 在一些实施方案中，HDAC抑制剂、免疫调节药物和消炎剂以的在治疗有需要的受 试者的多发性骨髓瘤时产生协同作用的量存在。
[0220] 在一些实施方案中，受试者之前可能已经用来那度胺或硼替佐米或其组合进行治 疗。
[0221] 本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂 和免疫调节药物(MiD)来降低癌细胞的细胞活力的方法。
[0222] 本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特异性抑制剂 和免疫调节药物(MiD)来协同增加癌细胞调亡的方法。
[0223] 本发明的一个实施方案包括一种通过施用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)特