Ii型大麻素受体激动剂在制备治疗高血压脑出血药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及脑出血药物领域，具体而言，涉及II型大麻素受体激动剂在制备治疗 高血压脑出血后神经功能恢复和脑水肿药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 高血压脑出血是高血压病最严重的并发症之一，常发生于50~70岁，常见于基底 节区豆纹动脉破裂出血，伴有严重的脑萎缩、神经功能障碍等神经后遗症。除手术去除血 月中、脑脊液引流等手术方法以外，药物是改善高血压脑出血后遗症的主要手段。目前临床上 尚缺之有效的药物治疗。
[0003] II型大麻素受体(Cannabinoid Receptor 2，CB2R)是内源性大麻素类物质的主要 受体之一，主要表达于中枢神经系统的小胶质细胞。JWH133是CB2R的选择性激动剂，具有成 瘾性小，易透过血脑屏障等特点，其被广泛认为是通过发挥抗炎效应来改善神经系统疾病 的预后。目前为止，并没有关于JWH133对高血压脑出血后改善神经功能的研究报道。
[0004] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供II型大麻素受体激动剂在制备治疗高血压脑出血后神经 功能恢复和脑水肿药物中的应用。
[0006] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0007] II型大麻素受体激动剂在制备治疗高血压脑出血后神经功能恢复和脑水肿药物 中的应用。
[0008] 本发明通过在体实验发现，II型大麻素受体激动剂能减少自体血诱导脑组织水肿 程度，预防脑萎缩;在高血压脑出血后使用该药物对神经功能恢复具有明显地改善。
[0009] 具体地，II型大麻素受体激动剂应用于治疗高血压脑出血，特别是由高血压脑出 血引起的脑水肿和神经功能受损。
[0010] 高血压脑出血的治疗方法，包括给予受试者有效量的II型大麻素受体激动剂。
[0011] 给药方式可以为口服、静脉注射或者是透皮渗透方式，施加于需要治疗的患者，具 体可根据病人的病情、年龄等，由医师决定。
[0012] 米诺环素是一种广谱抗菌的四环素类抗生素，能与tRNA结合，达到抑菌的效果。米 诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。
[0013] 经试验发现，II型大麻素受体激动剂与米诺环素配合使用，米诺环素能显著增加 II型大麻素受体激动剂的血脑屏障的透过率，并增加抗炎作用治疗效果。优选地，所述药物 还包括米诺环素。
[0014]优选地，在所述药物中，II型大麻素受体激动剂与米诺环素的重量比例为2-3:45。
[0015]具体地，II型大麻素受体激动剂和米诺环素联合应用于治疗高血压脑出血，特别 是由高血压脑出血引起的脑水肿和神经功能受损。
[0016] 高血压脑出血的治疗方法，包括给予受试者有效量的II型大麻素受体激动剂和米 诺环素。
[0017] 给药方式可以为口服、静脉注射或者是透皮渗透方式，施加于需要治疗的患者，具 体可根据病人的病情、年龄等，由医师决定。
[0018] 根据临床的要求，药物可制成各种剂型。进一步地，所述药物还包括药学上可接受 的辅料。
[0019] 进一步地，所述药学可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、 润滑剂、矫味剂、表面活化剂、稳定剂中的任一种或多种组合。
[0020] 进一步地，所述赋形剂包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐、微晶纤维素中的任一种 或多种组合。
[0021] 进一步地，所述崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟 丙甲基纤维素中的任一种或多种组合。
[0022] 进一步地，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁中的任一种或两种组合。
[0023] 进一步地，所述药物的剂型包括注射剂、针剂、片剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂中 的任一种。
[0024] 本发明中涉及的稀释剂如水等;填充剂如淀粉、蔗糖等;粘合剂，如淀粉浆、糊精、 糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;表面 活化剂如阳离子型、阴离子型、两性离子型和非离子型;稳定剂如硬脂酸镉、硬脂酸锌、二巯 基乙酸异辛酯二正辛基锡、二月桂酸二正丁基锡等等。
[0025] 本发明提供的药物的剂型按照本领域的常规方法制备即可。如为了将本发明的有 效成分制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩 解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可 以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维 素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷 酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石 蜡、聚乙二醇等。
[0026] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0027] 如：为了将给药单元制成胶囊剂，可以将本发明的有效成分与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制 成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合 剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0028]又如:为将本发明的有效成分制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们 的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调节剂、渗透压调节剂。增溶 剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸 盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如 制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0029] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0030] 优选地，所述药物的剂型为注射剂。有效活性成分可以制成水溶液或粉剂等适用 于注射用的药物形式，方便快捷，易于使用。
[0031] 注射剂在使用时可进行静脉滴注或肌肉注射，一般1天1次，7天为一个疗程。
[0032] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0033] (1)本发明通过在体实验发现，II型大麻素受体激动剂能减少自体血诱导脑组织 水肿程度，预防脑萎缩;在高血压脑出血后使用该药物对神经功能恢复具有明显地改善。
[0034] (2)本发明还发现，II型大麻素受体激动剂与米诺环素配合使用，米诺环素能显著 增加 II型大麻素受体激动剂的血脑屏障的透过率，增加治疗效果。
[0035] (3)本发明还提供了药物的各种剂型，以便于应用。
【附图说明】
[0036] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0037]图1为本发明实施例1中不同组别学习记忆能力和运动记忆能力测定结果曲线图；
[0038] 图2为本发明实施例1中不同组别脑组织蛋白电泳图以及相对应蛋白含量的柱形 图；
[0039] 图3为本发明实施例1中不同组别免疫组化荧光双标染色图；
[0040] 图4为本发明实施例2中不同组别用药3天后幼鼠脑水含量变化柱形图；
[0041]图5为本发明实施例2中JWH133与米诺环素配合使用7天后神经元数目的显微图和 柱形图。
【具体实施方式】
[0042]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市售获得的常规产品。
[0043] 实施例1
[0044] SD大鼠（250g-300g)为模式动物，解剖分离右侧股动脉，Iml胰岛素针取自体动脉 血200微升(不加抗凝剂)立即经立体定位仪、微量注射栗注入大鼠右侧基底节区（15分钟内 缓慢注射），进针坐标为嘴侧〇.2mm，右侧2.2mm，针尖突破硬脑膜后进针5mm。设立空白对照 组（即未经手术的正常SD大鼠）、生理盐水组(术后腹腔注射等量生理盐水）、JWH133治疗组 (术后腹腔注射JWH133水溶液1.5mg/kg，2次/天，共7天）以及II型大麻素受体选择性拮抗剂 组(注射SR144258)，每组10只动物。
[0045] 在模型建立28天后采用水迷宫（Water Morris Maze)检测学习记忆能力、 Negative geotaxis Test以及Rotorad Test检测大鼠运动记忆能力。
[0046] Negative geotaxis Test以及Rotorad Test检测结果分别如图IA和图IC所不，水 迷宫检测结果如图IB所示。
[0047] 从图1中可以看出，JWH133治疗组与正常SD大鼠的学习记忆能力和运动记忆能力 一致，明显比生理盐水组和注射SR144258组的学习记忆能力和运动记忆能力强，可见， JWH133对高血压脑出血后的神经功能的恢复具有显著的疗效。
[0048] 行为学检查完毕后快速取脑称重，结果如图2所示。从图2可以看出，JWH133治疗后 大鼠脑组织重量较生理盐水组大鼠脑组织重量显著增加，有统计学意义。
[0049]再另设以上组别，每组6只动物，在用药最后一天，即第7天经腹腔注射Brdu(溴脱 氧尿苷，100mg/kg，处死前2小时1次，共3次），再经心脏关注固定、取脑切片，行免疫组织化 学染色检查，结果如图3所示。
[0050] 从图3可以看出，J