一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及动物药品的制备技术领域，具体地，涉及一种治疗牲畜体内外寄生虫 的药物，更具体地，涉及一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 寄生虫病是家畜传染性疾病的重要组成部分，且病原寄生虫种类繁多，常见的体 内寄生虫有蛔虫、鞭毛虫、圆线虫、旋毛虫、结节虫、球虫、绦虫、吸虫等，体外寄生虫有蜱、 蚤、蝇、蜱、虱等。它严重影响肉、乳、蛋的产量，皮毛的质量，某些人畜共患寄生虫病还直接 危害人类的健康，给畜牧养殖行业造成巨大的经济损失同时也引起严重的公共卫生问题。 随着抗寄生虫药的长期使用，寄生虫的耐药性被日渐发现并越来越严重，并且寄生虫病也 日趋复杂化，常出现多种不同类型的寄生虫混合感染的现象，以往针对单一寄生虫病的治 疗及预防药剂的研发已不再适应新的养殖需要，所以新药的开发是寄生虫病化学防治中非 常重要的问题，也是推动寄生虫防治的根本，但是新药开发周期长，成本高，因此在现有药 物的基础上开发一种广谱驱虫药物、低耐药性且使用方便的复方制剂应用于临床上也显得 越来越迫切。
[0003] 伊维菌素是Avermecyin的衍生物，由美国Merch和Dohme制药公司1989年开发生 产，具有广谱、高效、用量小等特点，对体内外寄生虫特别是线虫如蛔虫、鞭虫和节肢动物效 果较好，对盘尾丝虫的微丝虫幼虫有效，对仅处于肠道的粪圆丝虫也有效，对绦虫、吸虫无 效。其作用机理是通过增强虫体的抑制性递质γ_氨基丁酸(GABA)的释放，以及打开谷氨酸 控制的cr通道，增强神经膜对cr的通透性，从而干扰神经肌肉间的信号传递，使虫体松弛 麻痹，导致虫体死亡或被排出体外。
[0004] 芬苯达唑，又名丙硫苯咪唑，是广谱、高效、低毒的新型苯并咪唑类药物，对多种动 物的多数吸虫、线虫及其幼虫有较强的驱除作用，对反刍动物的莫尼兹绦虫效果较好。其作 用机理是通过与虫体内的微管蛋白结合，阻止其与α-微管蛋白进行多聚化组成微管，从而 影响蠕虫体内的有丝分裂、蛋白装配及能量代谢等细胞繁殖过程，起到抑制寄生虫生长繁 殖的目的。
[0005] 从上述两种药物的驱虫作用可以看出，两种药物的驱虫谱各有侧重，将两种药物 联用可扩大抗虫谱，以发挥更好地驱虫作用。但由于两种药物在水中溶解度较低，如需制得 透明注射液必须需要加入大量有机溶剂溶解药物，目前虽已有复方伊维菌素注射液的相关 专利的报道，但由于其有机溶剂含量较高，相应的毒副作用较高，因此为减少毒副作用和更 好的发挥药效作用，考虑制成以水为载体的混悬注射制剂。
[0006] 目前尚未有关于将伊维菌素和芬苯达唑两种药物直接分散在水中制得的混悬注 射液的报道。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有技术的不足，提供了一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
[0008] 本发明的另一目的在于提供上述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法。
[0009] 本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
[0010] -种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，每100 mL注射液中含有以下质量比例的各组 分:芬苯达挫2.5~5.0 g，伊维菌素0.2~0.4 g，润湿剂0.2~1.0 g，助悬剂0.3~0.5 g，防 腐剂0.1~0.4 g，反絮凝剂1.0~2.0 g，pH调节剂0.002~0.008 g。
[0011] 优选地，所述的润湿剂为吐温一20，吐温一40，吐温一60，吐温一80，吐温一85，乙 醇，丙醇，异丙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，丙三醇，聚乙二醇一 200,聚乙二醇一 300或聚 乙二醇一400的一种或多种。
[0012] 优选地，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠或甲基纤维素。
[0013] 优选地，所述的防腐剂为苯甲酸钠，苯甲醇，苯酚，山梨酸钾，苯甲醇或苯乙醇。
[0014] 优选地，所述的pH调节剂为苯甲酸，山梨酸，酒石酸，乙酸或乳酸。
[0015] 优选地，所述的反絮凝剂为柠檬酸钠。
[00?6] 优选地，每100 mL注射液中所述润湿剂的质量为0.2~0.3g;所述pH调节剂的质量 为0.002~0.005g。
[0017] 本发明还提供所述的伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，首先将润湿剂与 药物混合均匀，再加入其他辅料，混合后在剪切力下作用，所述药物不用先溶解于有机溶剂 中，减少有机溶剂的使用，降低毒副作用，包括以下步骤： 51. 将润湿剂加入适量注射用水溶解，备用； 52. 分别将助悬剂、防腐剂、反絮凝剂、pH调节剂加入适量注射用水溶解，备用； 53. 将伊维菌素、芬苯达唑加入Sl得到的溶液中，混匀； 54. 在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15~25分钟，加入水，再 剪切10~15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
[0018] 伊维菌素芬苯达唑混悬注射液是用润湿剂将伊维菌素芬苯达唑药物润湿，利用助 悬剂及多功能乳化分散机的物理粉碎、剪切、分散作用，将伊维菌素和阿苯达唑以微米级的 颗粒状态均匀的分散在水中。
[0019] 由于粉碎剪切作用，使伊维菌素和芬苯达唑的粒径分布在0.1~5μπι之间，粒径相 对较小，有利于药物的吸收，提高了药物的生物利用度。而且有机溶剂的使用量较少，因此 药物引起的副作用也相对较少，也降低了药物成本。
[0020] 优选地，所述的剪切为使用专用设备，所述专用设备为多功能乳化分散机、胶体 磨、液体研磨机、液体球磨机、捷流式混合分散剂机、喷射式混合分散机或管线式高剪切分 散乳化机等。
[0021] 与现有技术相比，本发明有益效果在于:所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液制备 方法简单易操作，以水为载体将药物以微米级粒子状态悬浮，所用有机溶剂较少，并且伊维 菌素和芬苯达唑联用扩大了抗虫谱，极大降低了药物的成本和毒性。
【具体实施方式】
[0022]下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何 形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法 和设备。
[0023] 实施例1 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.2 g，芬 苯达唑2.5 g，润湿剂（吐温-20)0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.3 g，pH调节剂山梨酸 0.002 g，反絮凝剂柠檬酸钠1.0 g、防腐剂苯乙醇0.1 g。
[0024] 所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液的制备方法，包括如下步骤： Sl.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温-20，加入适量注射用水溶解，备用。
[0025] S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g羧甲基纤维素钠、1.0 g柠檬酸钠、0.1 g苯乙醇、0.002 g山梨酸加入适量纯化水溶解，备用。
[0026] S3.按上述处方重量份配比，称取0.2 g伊维菌素、2.5 g芬苯达唑，加入Sl得到的 溶液中，搅拌均匀。
[0027] S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩 余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
[0028] 实施例2 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.24 g， 芬苯达唑3 g，润湿剂（吐温-60)0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.3 g，反絮凝剂柠檬酸钠 1.2 g、pH调节剂苯甲酸0.003 g，防腐剂苯甲酸钠0.2 g。
[0029] SI.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温-60，加入适量注射用水溶解，备用。
[0030] S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.3 g羧甲基纤维素钠、0.2 g苯甲酸钠、1.2 g柠檬酸钠、〇. 003 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
[0031] S3.按上述处方重量份配比，称取0.24 g伊维菌素、3 g芬苯达唑，加入Sl得到的溶 液中，搅拌均匀。
[0032] S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩 余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
[0033] 实施例3 一种伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.32 g， 芬苯达唑4 g，润湿剂(聚乙二醇一400) 0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.4 g，反絮凝剂柠 檬酸钠1.5 g、pH调节剂苯甲酸0.003 g，防腐剂苯酚0.2 g。
[0034] SI.按上述处方重量份配比，称取0.2 g聚乙二醇一400，加入适量注射用水溶解， 备用。
[0035] S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.4 g羧甲基纤维素钠、0.2 g苯酚、1.4 g柠 檬酸钠、〇.003 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
[0036] S3.按上述处方重量份配比，称取0.32 g伊维菌素、4 g芬苯达唑，加入Sl得到的溶 液中，搅拌均匀。
[0037] S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩 余纯化水，再剪切10至15分钟即得所述伊维菌素芬苯达唑混悬注射液。
[0038] 实施例4 伊维菌素芬苯达唑混悬注射液，其配方按重量计分别为成分药伊维菌素0.4 g，芬苯达 唑5 g，润湿剂(吐温一80) 0.2 g，助悬剂羧甲基纤维素钠0.5 g，pH调节剂苯甲酸0.004 g， 反絮凝剂柠檬酸钠2 g，防腐剂苯甲酸钠0.4 g。
[0039] SI.按上述处方重量份配比，称取0.2 g吐温一80，加入适量注射用水溶解，备用。
[0040] S2.按上述处方重量份配比，分别称取0.5 g羧甲基纤维素钠、0.4 g苯甲酸钠、2 g 柠檬酸钠、〇.004 g苯甲酸加入适量纯化水溶解，备用。
[0041] S3.按上述处方重量份配比，称取0.4 g伊维菌素、5 g芬苯达唑，加入Sl得到的溶 液中，搅拌均匀。
[0042] S4.在剪切条件下将S2得到的溶液加入S3得到的溶液中，剪切15至25分钟，加入剩 余纯化水，再剪切10