一种具有香味的替米考星预混剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及畜禽用药剂领域，具体地说，涉及一种替米考星预混剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替米考星（Timicosin)是20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生 素，分子量869.15。将泰乐菌素与3,5-二甲基哌啶反应生成替米考星碱，再加磷酸和水即 形成磷酸替米考星，它是顺反异构体的混合物。替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛 基的胺化反应得到的一个活性很好的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂的Wallach反 应，能获得收率很高的替米考星。替米考星作为一种畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌、某 些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用；对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰 乐菌素更强的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎（由胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体 等感染引起）、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎。
[0003] 但是替米考星禁止静注，牛一次静注5mg/kg即可致死，对猪、马和灵长类也易致 死，其毒作用的靶器官是心脏，可引起负性心力效应。而且由于替米考星味道极苦及对胃肠 道的刺激性，会造成畜禽的厌食，恶心和呕吐等症状，动物服用相当困难，严重影响了替米 考星的使用。因此，需要研发能够有效掩蔽不良气味和刺激性的替米考星制剂来降低替米 考星的使用限制，提高该药物的利用程度。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种具有香味的替米考星预混剂及其制备方法。
[0005] 为了达到这一目的，本发明提供了一种具有香味的替米考星预混剂，包括以下重 量百分比的组分：替米考星类化合物3%-45%，粘合剂1%-20%，稀释剂20%-50%，聚氨基酸-环 糊精复合物15%_30% ; 其中，所述聚氨基酸-环糊精复合物通过用环糊精对聚氨基酸进行化学改性得到。
[0006] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的聚氨基酸-环糊精复合物中聚氨基酸与 环糊精的摩尔比为1:1~15。
[0007] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的聚氨基酸为聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚_ L-赖氨酸、聚赖氨酸中的一种或几种。
[0008] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的环糊精为α-环糊精、β_环糊精、γ_环糊 精中的一种或几种。
[0009] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的环糊精为β_环糊精。
[0010] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的替米考星类化合物为替米考星和/或替 米考星盐。
[0011] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的粘合剂为淀粉浆、聚乙烯醇、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等中的一种或几种的混合物。
[0012] 作为本发明的一种优选实施方式，所述的稀释剂为淀粉、糊精、乳糖、蔗糖中的一 种或几种。
[0013] 本发明还提供了一种具有香味的替米考星预混剂的制备方法，其特征在于，具体 步骤如下： 第一步：按所述重量比准确称取粘合剂、稀释剂、聚氨基酸-环糊精复合物，加入蒸馏 水，加热使其溶解;搅拌均匀后冷却，得到混合物A; 第二步：向步骤一中得到的溶液加入适量替米考星类化合物，搅拌，制成软材后制粒， 干燥，用4号筛过筛； 第三步:将步骤二所得到的混合物进行抽样检测，检测合格后，对产品进行包装，即得 到成品。
[0014] 优选地，第一步中加热温度为50-80 °C，第二步中搅拌时间为30-40分钟。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果是： 本发明制备的产品大大提高了替米考星在水中的溶解度，使用方便，动物食欲不振时 可以通过饮水采食获得药物治疗，提高了药物的利用程度。
[0016] 本发明利用聚氨基酸-环糊精复合物将替米考星包被，掩盖其苦味，同时具有缓释 作用，减小了对动物胃部的刺激性，不影响动物的采食，可以有效保证药物的食用量。
[0017] 本发明采用的聚氨基酸-环糊精复合物，由于其孔网结构，增加了药物与肠液接触 的表面积，加快药物的吸收，提高药物疗效。活性成分替米考星的作用得到了充分的发挥， 生物利用度得到大幅度提高，从而降低替米考星的用量，提高了药效，同时节约了成本。
【具体实施方式】
[0018] 参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本公 开内容。在以下说明书和权利要求书中会提及大量术语，这些术语被定义为具有以下含义。 [0019]如本文所用术语"由…制备"与"包含"同义。本文中所用的术语"包含"、"包括"、 "具有"、"含有"或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合 物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或 此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0020] 单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。
[0021] "任选的"或者"任选地"是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描 述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
[0022] 说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体 数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相 应的，用"大约"、"约"等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似 用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以 组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
[0023] "聚合物"表示通过将相同类型的单体或不同类型的单体聚合而制备的聚合 化合物。一般性术语"聚合物"包括括术语："均聚物"、"共聚物"等。
[0024] 本发明一方面提供了一种具有香味的替米考星预混剂，由包括以下重量百分比的 原料制备而成： 替米考星类化合物3%-45%; 粘合剂1%-20%; 稀释剂20%-50%; 聚氨基酸-环糊精复合物15%_30%; 其中，所述聚氨基酸-环糊精复合物通过用环糊精对聚氨基酸进行化学改性得到。
[0025]本发明中所述术语"预混剂"是指药物与适宜的基质均匀混合制成的粉末状 或颗粒状制剂。预混剂通过饲料以一定的药物浓度给药。预混剂中的药物应先干燥、粉 碎。除另有规定外，应全部通过四号筛，允许混有能通过五号筛不超过10.0%的粉末。预混剂 中所用基质包括载体、稀释剂等。基质应稳定、流动性好，与药物及饲料易于混匀。含脂基质 应先行脱脂。一般宜用单一的基质。基质含重金属不得超过百万分之二十;含砷盐不得超过 百万分之二;无机基质和有机基质干燥失重分别不得超过3.0%和8.0%。配制时，可按药物性 质，用适当的方法使药物分散均匀。低浓度药物预混剂的配置应采用适宜的方法使药物混 合均匀。预混剂应流动性良好，易与饲料混合均匀。预混剂应密闭贮存，含挥发性药物或易 吸潮药物的预混剂应密封贮存，并应进行微生物限度的控制。预混剂的标签，还应标明基质 的名称。
[0026]替米考星类化合物 本发明所述的替米考星类化合物为替米考星药粉、替米考星盐中的一种或几种的混合 物。优选地，所述替米考星盐为磷酸替米考星、酒石酸替米考星等中的一种或两种的混合 物，加入量为3-45%重量百分比。
[0027]替米考星是一种半合成的大环内酯类畜禽专用广谱抗生素，为泰乐菌素的衍生 物，具有同泰乐菌素相似的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋 体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌及畜禽霉形体作用最强。 替米考星的主要靶器官为肺和乳房，药物浓度高，因此主要用于畜禽呼吸道感染和奶牛 乳房炎的治疗。然而替米考星在水中溶解度低，市场上主要制剂是其磷酸盐，内服后易被 胃酸破坏，吸收不完全，生物利用度低，体内半衰期短。替米考星是在研究泰乐菌素脱糖 后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂的 Wal Iach反应，能获得收率很高的替米考星。替米考星作为一种畜禽专用抗生素，禁止静注， 牛一次静注5mg/kg即可致死，对猪、马和灵长类也易致死，其毒作用的靶器官是心脏，可引 起负性心力效应。而且由于替米考星味道极苦及对胃肠道的刺激性，会造成畜禽的厌食，恶 心和呕吐等症状，动物服用相当困难，严重影响了替米考星的使用。
[0028]粘合剂 本发明所述的粘合剂为水溶型粘合剂，可以为市售的或实验合成的。优选地，所述粘合 剂为淀粉浆、聚乙