一种纳米结构脂质载体药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种纳米结构脂质载体药物组合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]难溶性药物因其极差的水溶性和极低的溶出速率，当口服给药时，常导致含有难溶性药物的普通制剂其活性成分在水中不易润湿和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的溶出和吸收。由于存在水溶性差的缺陷，常常导致重要药品不能充分发挥疗效。据估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成治疗费用与疗效比例的严重失调，值得重视的是，有的药物出现严重毒性甚至有致命的危险。如要开发成口服制剂如片剂，胶囊等常用剂型，这些药物往往需要制剂或工艺上的改进来增加它们的水溶性和溶解速率以达到最佳口服生物利用度。
[0003]—个具体的例子是苯扎贝特。苯扎贝特是第二代贝特类调脂药，能明显降低甘油三酯、升高HDL-C浓度，延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。联合应用辛伐他汀治疗混合型高脂血症患者，主要血脂参数达标效果优于单药效果。临床用药上仅次于他汀类。
[0004]但另一方面，苯扎贝特为白色或类白色结晶或结晶性粉末，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。目前，现有技术中有报道将苯扎贝特制成片剂、缓释片、分散片、胶囊等。由于苯扎贝特是水难溶性药物，会给药物制剂带来了一定困难，如果辅料选择不当，药物的溶出速度达不到预期效果，特别是制备苯扎贝特大规格缓释片，如何有效控制片重，简化药物制剂的处方，保证辅料的人体耐受性，仍是目前需要解决的难题。
[0005]纳米结构脂质载体是由固态脂质纳米粒发展而来的新型固体骨架纳米给药系统。本发明人希望通过研究将难溶性药物如苯扎贝特等药物制成相应的纳米级的剂型来提高药物稳定性和生物利用度。虽然，将药物制成纳米结构脂质载体是常规的技术手段，但由于药物本身的性质及药物组合物的特性，并不是说直接将活性药物进行替换就能得到相应的制剂，而是需要付出创造性劳动。
【发明内容】
[0006]本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种适用于难溶性药物的纳米结构脂质载体药物组合物及其制备方法，该纳米结构脂质载体具有药物包封率高和稳定性好的效果。
[0007]本发明的目的之一是提供一种含有难溶性药物的纳米结构脂质载体药物组合物，所述的组合物按其重量百分比包括如下的成分:
[0008]难溶性药物0.02%?1%，固态脂质材料0.3%?15%，液态脂质材料0.5%?20 %，脂溶性乳化剂0.8 %?1 %，水溶性乳化剂I %?15 %，水性溶剂39 % -97.38 %。
[0009]优选地，本发明提供了一种含有难溶性药物的纳米结构脂质载体药物组合物，所述的组合物按其重量百分比包括如下的成分:
[0010]难溶性药物0.05%?0.8%，固态脂质材料0.5%?10%，液态脂质材料I %?15%,脂溶性乳化剂I %?8 %，水溶性乳化剂2 %?10 %，水性溶剂56.2 % -95.45 %。
[0011]上述的药物组合物中，所述的难溶性药物是根据生物药剂学分类系统(B1pharmaceutical Classificat1n System,BCS)来定义的:即药物最大给药剂量不能溶于250mL、pH为1-7.5水性介质中，该药便为难溶性药物。根据药物是否有离子化基团，可以把难溶性药物大致分为PH依赖性(弱酸、弱碱性药物)和非pH依赖性(中性药物)两大类。
[0012]本发明所述的难溶性药物可以选自下述任意一种或多种的药物:苯扎贝特、奥卡西平、达那唑、吲哚美辛、氟哌啶醇、阿比特龙、阿瑞吡坦、奈妥匹坦、阿维A酸(acutretin)、阿苯达卩坐、沙丁胺醇、氨鲁米特(aminogluthemide)、胺碘酮、氨氯地平、安非他明、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松(beclomethsone)、贝那普利(benezepril)、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺(bicalutanide)、波普瑞韦(boceprevir)、布地奈德、丁氨苯丙酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇(calciprotiene)、骨化三醇、喜树碱(camptothecan)、坎地沙坦、辣椒素、卡马西平(carbamezepine)、胡萝卜素、塞来考昔、西伐他汀(cerivistatin)、塞替利嗪、氯苯那敏、胆钙化醇、西洛他唑、西米替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯马斯汀、氯米酚、氯米帕明、氯吡格雷(clopidrogel)、可待因、辅酶Q I O、环苯扎林、环孢霉素、达那唑、丹曲林、右氯苯那敏(dexchlopheniramine)、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、双氢表雄留酮、双氢麦角胺、双氢速甾醇、地红霉素、多奈哌齐、依法韦仑、依普沙坦(eposartan)、麦角钙化醇、麦角胺、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康卩坐(f Iucanazole)、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英(fosphenyt1n)、夫罗曲普坦、呋喃卩坐酮、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列甲嗪、优降糖、格列美脲(glymepride)、灰黄霉素、齒泛群、布洛芬、厄贝沙坦、伊立替康、异山梨醇、异维A酸(isotreinoin)、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嘆、兰索拉卩坐(Ianosprazole)、来氟米特、赖诺普利、洛呢丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、左旋甲状腺素(L-thryroxine)、叶黄素、番前红素、甲轻孕酮、米非司酮(mef epristone)、甲氟喹、甲地孕酮(megesteroI)、美他沙酮、美沙酮、甲氧沙林、甲硝卩坐、甲硝卩坐、咪康卩坐、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁美酮、纳布啡、那拉曲坦(naratiptan)、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平(nilsolidipine)、尼鲁米特(niIutanide)、呋喃妥因、尼扎替丁、奥美拉卩坐、奥普瑞白介素(oprevelkin)、雌二醇(osterad1l)、奥沙普秦、紫杉醇、多西他赛、帕立骨化醇、帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、苯唑替吩(Pizofetin)、普伐他汀、泼尼松龙、普罗布考、孕酮、伪麻黄碱、吡啶斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非考昔(refocoxib)、瑞格列奈、利福布汀(rifabutine)、利福喷丁、利福昔明(rifaximine)、利美索龙、利托那韦(r i t an ο V i r)、利伐沙班(r i var ο xaban)、利扎曲普坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、舒马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、蓓萨罗丁(targretin)、他扎罗汀、特拉匹韦、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉卩坐嘆(terzosin)、四氢大麻酸、噻加宾、噻氯匹定(ticlidopine)、替罗非班(tirofibran)、替扎尼定、托啦酯、托泊替康、托瑞米芬、曲马多、维甲酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬(vertoporfin)、氨己烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、扎鲁司特、齐留通、齐拉西酮、佐米曲坦、唑吡坦和佐匹克隆等，或者它们的药学可接受的盐、酯或溶剂合物。优选的难溶性药物为苯扎贝特或奥卡西平。
[0013]上述的药物组合物中，所述的固态脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、胆固醇中的一种或几种，优选的固态脂质材料为单硬脂酸甘油酯。
[0014]上述的药物组合物中，所述的液态脂质材料选自大豆油、玉米油、葵花籽油、花生油、维生素E、油酸和辛/癸酸甘油酯中的一种或几种，优选的液态脂质材料为大豆油。
[0015]上述的药物组合物中，所述的脂溶性乳化剂选自卵磷脂或大豆磷脂中的一种或两种，优选的脂溶性乳化剂为卵磷脂。
[0016]上述的药物组合物中，所述的水溶性乳化剂为泊洛沙姆188，泊洛沙姆407，吐温20，吐温40，吐温60或吐温80中的一种或几种，优选的水溶性乳化剂为泊洛沙姆188。
[0017]上述的药物组合物中，所述的水性溶剂为水或pH为6.0-8.0、浓度为1-10011111101/1的缓冲溶剂，任选自磷酸缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、TRIS、甘氨酰基-甘氨酸、N-二(羟乙基)甘氨酸、磷酸二氢钠缓冲液、磷酸氢二钠缓冲液、醋酸钠缓冲液、碳酸钠缓冲液、磷酸钠缓冲液、赖氨酸缓冲液、精氨酸缓冲液或其混合物;缓冲剂的PH值范围优选为6.5-7.5；缓冲剂的浓度为优选为5_50mmol/L，更优为10-30mmol/L。优选的水性溶剂为注射用水或磷酸缓冲液。
[0018]优选的，上述的药物组合物中，液态脂质材料、脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂这三种成分的重量比为1:1:1-1:1:5，优选为1: 1: 1.5-1:1: 3。
[0019]上述的药物组合物中，作为优选，所述纳米结构脂质载体药物组合物的平均粒径为50nm?500nm，更优选的平均粒径50nm?200nm。
[0020]优选的，本发明提供了一种含有难溶性药物的纳米结构脂质载体药物组合物，所述的组合物按其重量百分比包括如下的成分:难溶性药物0.02%?I %，单硬脂酸甘油酯0.3%?15%，大豆油0.5%?20%，卵磷脂0.8%?10%，泊洛沙姆188为I %?15%，注射用水或pH6-8、1-lOOmmol/L磷酸缓冲液为39%-97.38%。所述纳米结构脂质载体药物组合物的平均粒径为50nm?500nm。
[0021]更优选的，本发明提供了一种含有难溶性药物的纳米结构脂质载体药物组合物，所述的组合物按其重量百分比包括如下的成分:难溶性药物0.05 %?0.8 %，单硬脂酸甘油酯0.5 %?10 %，大豆油I %?15 %，卵磷脂I %?8%，泊洛沙姆188为2 %?10 %，注射用水或pH6-8、1-lOOmmol/L磷酸缓冲液为56.2%-95.45%。所述纳米结构脂质载体药物组合物的平均粒径为50nm?200nm。
[0022]作为本发明的优选的实施方案，本发明提供了一种苯扎贝特或奥卡西平纳米结构脂质载体药物组合物，所述苯扎贝特或奥卡西平纳米结构脂质载体药物组合物按其重量百分比包括如下的成分:
[0023]苯扎贝特或奥卡西平0.02 %?I %，固态脂质材料0.3 %?15 %，液态脂质材料
0.5 %?20 %，脂溶性乳化剂0.8 %?10 %，水溶性乳化剂I %?15 %，水性溶剂39 % -97.38%。
[0024]作为优选，所述苯扎贝特或奥卡西平纳米结构脂质载体药物组合物按其重量百分比包括如下的成分:
[0025]苯扎贝特或奥卡西平0.05%?0.8 % ;固态脂质材料:0.5 %?10 %，液态脂质材料
I%?15 %，脂溶性乳化剂I %?8 %，水溶性乳化剂2 %?10 %，水性溶剂56.2 % -95.45 %。
[0026]在上述的苯扎贝特或奥卡西平纳米结构脂质载体中，所述的固态脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、胆固醇中的一种或几种，优选的固态脂质材料为单硬脂酸甘油酯。
[0027]在上述的苯扎贝特或奥卡西平纳米结构脂质载体中，所述的液态脂质材料选自大豆油、玉米油、葵花籽油、花生油、维生素E、油酸和辛/癸酸甘油酯中的一种或几种，优选的液态脂质材料为大?油。
[0028]在上述的苯扎贝特或奥卡西平纳米结构脂质载体中，所述的脂溶性乳化剂选自卵磷脂或大豆磷脂中的一种或两种，优选的脂溶性乳化剂为卵磷脂。
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