姜黄素与替诺福韦二吡呋酯联合治疗乙型肝炎的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的 盐联合治疗乙型肝炎的用途。
【背景技术】
[0002] 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的一种严重危害 人类健康的传染病，全世界大约有20亿人感染过HBV，3.5亿携带HBV。乙型病毒性肝炎是一 个世界范围的公共卫生难题，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广、发病率高等特点。中 国是HBV高感染、乙肝高流行国家。WHO已将中国划为慢性乙型病毒性肝炎高发地区。《2012 年中华人民共和国卫生统计年鉴》披露:在28种传染病报告发病及死亡数统计中，病毒性肝 炎高踞第五位，中国每年用于治疗乙型病毒性肝炎及其引发疾病的费用高达300-500亿元 人民币。
[0003] 替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无环类核苷酸逆转录酶抑 制剂，具有广谱抗病毒作用，可抑制HBV聚合酶，从而抑制HBV病毒复制。替诺福韦二吡呋酯 口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦 二磷酸，后者与5 三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏 3'-羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。与同类药物相比，替诺福韦二吡呋酯用 于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更高的安全性和更低的耐药性。目前，替 诺福韦二吡咲酯富马酸盐（Tenofovir disoproxil fumarate)的单方制剂已在国内外上 市。
[0004] 但是，由于替诺福韦二吡呋酯富马酸盐对由血清酶介导的水解反应高度敏感，不 能有效增加作用部位药物浓度，导致口服剂量较大（150~300mg)，且在其代谢过程中释放 两个当量的具有潜在毒性的甲醛，在临床治疗过程中发现乳酸性酸中毒，严重的肝肿大，以 及脂肪代谢障碍等副作用。除此之外，单用替诺福韦二吡呋酯富马酸盐进行抗病毒预防或/ 和治疗通常要长时间给药(例如每日给药一至五年或者更久）。综上，由于会出现对替诺福 韦二吡呋酯富马酸盐治疗方案的明显副作用及治疗时间长会导致不依从、减少剂量和停止 治疗，以及病毒再活化和对其没有响应或者不能维持响应的患者，因此本领域依然存在乙 型肝炎治疗方法改进的需求。
[0005] 药物的联合使用以减毒增效的方法日渐得到人们认可与重视，开发更安全有效的 抗乙肝复方药物将成为未来的发展方向。目前，已有多种包含替诺福韦二吡呋酯富马酸盐 的复方制剂处于不同的开发阶段中，比如：替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/恩曲他滨 (Emtricitabine)、替诺福韦二吡咲酯富马酸盐/恩曲他滨/依法韦仑(Efavirenz)、替诺福 韦二吡呋酯富马酸盐/恩曲他滨/盐酸利匹韦林(Rilpivrine HC1)、替诺福韦二吡呋酯富马 酸盐/恩曲他滨/埃替拉韦(Elvitegravir )/Cobicistat等复方制剂已在美国、欧盟、加拿 大、澳大利亚等上市；替诺福韦二吡咲酯富马酸盐/拉米夫定(Lamivudine )、替诺福韦二[!比 呋酯富马酸盐/拉米夫定/依法韦仑等复方在国外正处于注册或注册前阶段。但是，采用上 述复方制剂的治疗费相对比较高昂，部分患者可能难以承受较长治疗时间的经济负担，若 能够提供一种能降低乙型肝炎治疗费用，并能显著增强疗效的治疗药物，亦具有重要的社 会意义和经济效益。
[0006] 姜黄素是中药姜黄发挥药理作用的主要活性成分，在印度、巴西、菲律宾、日本、韩 国等地都有上千年的食用和药用记载。近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗 肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用，且几乎没有明 显的毒副作用。另外，姜黄素价格也相对低廉。广义的姜黄素通常称为姜黄色素，包括姜黄 素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素等，而姜黄素是其中最重要的活性成分。以下未作 特殊声明时，指的是广义上的姜黄素。专利文献CN 1301535A及CN 101028256A均提供了一 种姜黄素在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。但是姜黄素与替诺福韦二吡呋酯联合治乙型 肝炎尚未见有报道。
[0007] 本发明人在前期研究中分别用HepG22 · 2 · 15细胞（体外）和DHBV鸭乙肝模型（体 内），考察了姜黄素与替诺福韦二吡呋酯联合用药的抗HBV作用。实验结果表明本发明提供 了一种新的，比现有的治疗方案更加有效的联合用药，治疗慢性乙型肝炎疾病的方法和思 路。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种由姜黄素与替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的 盐联合在制备治疗乙肝的药物中的应用。
[0009] 为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0010] 治疗有效量的姜黄素与治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐 联合在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用，所述联合包括姜黄素与替诺福韦二吡呋酯或其 药学上可接受的盐不分次序先后单独给药，或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接 受的盐同时一并给药。替诺福韦二吡呋酯药学上可接受的盐包括那些源于药学上可接受的 无机和有机酸的盐。适当的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、 乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二 酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其中替诺福韦二吡呋酯药学上可接受的盐优选富马酸盐。
[0011] 在一些实施方案中，所述姜黄素与替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐的联 合为复合包装形式。在一些实施方案中，该复合包装包含（1)以姜黄素为活性成分，加入药 学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂和(2)以替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接 受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂。其中，在一些实 施方案中，上述制剂为口服制剂，适合口服给药的剂型包括片剂、膏剂、散剂、汤剂、丸剂、胶 囊剂等。这些制剂中包含的姜黄素或替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐可以是固体 粉末或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或是混悬液;油包水或水包油的乳剂等。上述剂型 可由姜黄素或替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐与一种或多种载体或辅料经由通 用的药剂学方法制成。上述的载体需要与姜黄素或替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的 盐或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂 酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二 醇和聚乙二醇等。姜黄素或替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐可与上述载体形成溶 液或是混悬液。优选的，在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和替诺福韦二吡呋酯及其 药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重为约50mg至约lOOOmg。在 一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐可分别 为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或具有选自l〇〇mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、 400mg、500mg、600mg和/或800mg的总重。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和替诺福 韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重为约 400mg。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的 盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受 的盐具有选自10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:5、1:10的质量分配比。在一些实施方案中，该复合 包装中姜黄素和替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形 式，和/或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接受的盐具有选自5:1、2:1、I: I、1:2的 质量分配比。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和替诺福韦二吡呋酯及其药学上可 接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及其药学上 可接受的盐具有2:1的质量分配比。
[0012] 在一些实施方案中，本发明所述姜黄素与替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的 盐联合的应用，联合的形式为含有姜黄素和替诺福韦二吡呋酯或其药学上可接受的盐的复 方药物组合物。所述复方药物组合物可以被制备成口服制剂，适合口服给药的剂型包括片 剂、膏剂、散剂、汤剂、丸剂、胶囊剂等。这些制剂中包含上述复方药物组合物可以是固体粉 末或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或是混悬液;油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可 由上述复方药物组合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体 需要与上述复方药物组合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限 于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生 理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇或聚乙二醇等。上述复方药物组合物可与上述载体形成溶液 或是混悬液。优选的，在一些实施方案中，上述复方药物组合物可制备成为胶囊剂和/或片 剂的形式，和/或总重为约50mg至约1000 mg。在一些实施方案中，上述复方药物组合物可制 备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或具有选自IOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、 400mg、500mg、600mg和/或800mg的总重。在一些实施方案中，上述复方药物组合物可制备成 为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重为约400mg。在一些实施方案中，上述复方药物组合 物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及其药学上可接 受的盐具有选自10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:5、1:10的质量分配比。在一些实施方案中，上述 复方药物组合物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及 其药学上可接受的盐具有选自5:1、2:1、I: I、1:2的质量分配比。在一些实施方案中，上述复 方药物组合物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与替诺福韦二吡呋酯及其 药学上可接受的盐具有2:1的质量分配比。
[0013] 在本发明中，对于其他辅料或辅助性成分的用量和组合形式并没有任何限制。
[0014] 为进行治疗，可把本发明的药物给予乙型肝炎患者，给药量足以预防，抑制或治愈 乙肝。足以达到这一目的的量被定义为治疗有效量。用于这种用途的有效量取决于疾病的 严重程度和患者自身免疫系统的一般状况。给药方案还可根据疾病状况和患者的状态而改 变，通常每天给药一次或连续多次给药(例如，每隔4-6小时），或由主治医生根据患者的情 况决定。然而，应当注意，本发明不限于任何特定的剂量。
[0015] 与现有技术相比，本发明有益效果在于:本发明所述的姜黄