N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法
【专利说明】N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的 方法
[00011 本申请是申请号为201080036810.2,申请日为2010年7月15日，发明名称为"N-乙 酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法"的发明专利申请的分案申 请。
[0002] 相关申请的交叉引用 本申请要求2009年7月15日提交的美国临时申请No. 61/225，679的优先权益，该美国 申请的全部内容通过引用结合在本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于改善对乙酰氨基酚制剂的效能的组合物，其包含治疗效能改善量 的N-乙酰半胱氨酸和单位剂量的对乙酰氨基酚，以及涉及此类组合物关于镇痛和解热应用 的用途，由此所述组合物的制剂能够提高以标准剂量施用时对乙酰氨基酚的治疗效能，并 且能够使低于标准剂量的对乙酰氨基酚的施用达到与在标准对乙酰氨基酚剂量下获得的 效能等同的效能。
【背景技术】
[0004] 在过去的30年中，呈现为各种制剂的对乙酰氨基酚成为了全球销量最大的非处方 药(0TC)。除了含对乙酰氨基酚的其他制剂之外，它目前在北美构成35%的镇痛药市场。在同 一时期，对乙酰氨基酚过量也已经成为最常见的药物中毒，并导致比任何其他药物更多的 急诊就医。它也是美国肝衰竭的首要原因，在对三级护理中心的普查中占所有病例的39%。 这给提供专门的医疗服务的医疗系统带来了压力，并且产生了严重的经济后果。
[0005] 最初并不认为对乙酰氨基酚在以推荐剂量使用时会存在毒性风险。然而，更多的 最新研究证明了推荐剂量在健康个体或患有疾病或具有其他导致谷胱甘肽(GSH)耗竭的状 况的人体中的显著毒性。已经在众多疾病史中记录了这种GSH缺乏。患有GSH缺乏的人潜在 地处于在推荐剂量水平内的对乙酰氨基酚剂量下的更大的对乙酰氨基酚毒性风险之下。
[0006] 对乙酰氨基酚毒性和谷胱甘肽缺乏 N-乙酰-对-氨基苯酚（"APAP"，"对乙酰氨基酸"或"扑热息痛"）在胃和十二指肠中被迅 速吸收，并在摄取后的大约1至2小时达到峰值水平。它具有0.9-1.0 L/kg的分布容积，并结 合到红细胞上，但仅轻微地结合到蛋白质上。APAP降解在肝脏中通过几种机制发生。APAP可 以经历葡糖苷酸化或硫化以形成无毒的亲水代谢物，这些代谢物经肾排出，而细胞色素 P-450途径的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4亚科将APAP的残余物代谢成N-乙酰对苯醌亚胺 ("NAPQI" LNAPQI随后与还原型GSH结合，以形成同样也经肾排出的无毒硫醚氨酸（图1)。 每种途径的利用程度取决于几个因素，包括个体的年龄以及肝功能不良的存在和程度。
[0007] 一旦这三种解毒途径变得超负荷且存在的NAPQI超过还原GSH储备，对乙酰氨基酚 毒性就会形成。在对乙酰氨基酚过量的状况下，GSH储备变得被完全消耗，从而超出肝脏解 毒NAPQI的能力。剩余的未结合的NAPQI随后结合到肝细胞的蛋白质上，这导致小叶中心性 肝坏死。另外，GSH耗竭使得肝细胞(和其他细胞)对细胞因子的攻击表现得更加敏感，所述 细胞因子依照因超出解毒NAPQI的能力而随之引发的情况可以在肝脏和其他地方产生。
[0008] 肝脏需要还原形态的GSH，以实现彻底、无毒地清除对乙酰氨基酚。还原型GSH构成 位于体内的胞内谷胱甘肽的大半。氧化型GSH(GSSG)是在正常的氧化代谢期间形成的。它也 在细胞经受氧化应激或通过结合到GSH上而解毒的外毒素时形成。GSSG和GSH结合物被迅速 地从细胞释放并从身体排出；相对较少的GSSG再生成为GSH。通常通过HPLC或质谱分析法将 GSH水平测定为从循环的红细胞还原并提取的总GSH(或分别为红细胞GSH和GSSG)。
[0009]还原GSH的补给需要外源性巯基供给，这通常通过摄取蛋白质或其他形式中的半 胱氨酸、胱氨酸或者甲硫氨酸来获得。它也可以通过摄取用于治疗由对乙酰氨基酚过量引 起的GSH缺乏的NAC来获取，因为NAC在肝脏的首过代谢期间被迅速转化为半胱氨酸。
[0010] 还原GSH的储备极大地受营养状况、某些疾病状态的存在以及暴露于氧化应激源 和通过与GSH结合而解毒的分子的影响。已经表明，病毒感染、细菌感染和真菌感染、营养不 良、长期酒精摄入和急性酒精摄入、糖尿病、某些代谢病以及服用氧化性药物均会使GSH减 少。表1是已经证明了其中存在GSH缺乏的非全面的疾病列表。
[0011] 表1. R经证明存在GSH缺乏的疾病
[0012] 已证明其中存在GSH缺乏的疾病状态与在推荐剂量或低于推荐剂量已证明对乙酰 氨基酚毒性的疾病状态相类似。因此，已证明其中存在GSH缺乏的疾病状态很可能使身体处 于更大的有关对乙酰氨基酚毒性的风险之下，与此相反，由于对乙酰氨基酚消耗而引起的 GSH耗竭可能导致易患或加重这些疾病状态。
[0013] 对乙酰氨基酚毒性通过迅速施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来进行治疗，NAC是提供谷 胱甘肽(GSH)合成所必需的半胱氨酸的半胱氨酸前药，GSH是通过去除高毒性对乙酰氨基酚 代谢物一 N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)而消耗的关键胞内三肽（图2和图3) XSH对细胞存活是 必需的。它在细胞新陈代谢和防范氧化分子和其他有毒分子的过程中起关键作用，所述有 毒分子包括响应由引起疼痛和发热的细胞因子发起的攻击而产生的那些分子。足够快地施 用NAC能够完全恢复GSH，而不留下残余毒性。由于GSH充足是NAC治疗的最为重要的效果，所 以NAC治疗针对对乙酰氨基酚过量的有益效果强烈地表明GSH耗竭是对乙酰氨基酚毒性的 关键组成部分。
[0014] 已知GSH水平的降低与疼痛和发热的增强相关联，而GSH水平的增加与疼痛和发热 的减弱相关联。与这一 GSH水平和炎症症状(疼痛和/或发热)之间的反向关系一致，GSH降低 使得细胞对均参与增强疼痛和发热的IL-I、IL-6和TNF的作用表现得更加敏感。因此，尽管 对乙酰氨基酚直接地起作用以减轻疼痛和发热，但其消耗GSH的解毒作用倾向于抵消该药 的有益效果。还已经知道，肠道内的NAC通过恢复GSH来降低IL-I、IL-6和TNF的水平。已经表 明，恢复GSH的NAC可减轻发热和疼痛。
[0015] 由于当消耗更大剂量的对乙酰氨基酚时GSH耗竭变得更加显著，可以预见对乙酰 氨基酚的效能是随着药物剂量的增加而逐渐降低的。根据施用药物时患者的GSH水平，效能 显著削弱时的剂量将会不同。然而，在所有的病例中，增加的对乙酰氨基酚剂量很可能对于 发热和疼痛控制产生递减的效力。
[0016] 美国专利No. 6,566,401披露了标准单位剂量的对乙酰氨基酚和NAC的联合制剂 与单独的APAP相比，可降低不慎或有意过量的毒性，并防止与可接受范围内的对乙酰氨基 酚剂量有关联的毒性。NAC是否干扰APAP效力还没有得到充分研究。
[0017] 由APAP毒性引起的肝功能不良和急性肝衰竭问题已经引起了医生、食品和药品管 理局以及普通公众对这一非常流行的非处方(OTC)药的安全性的极大关注，这使得食品和 药品管理局要求给出明确的过量警告，包括对每天消耗三份或更多酒精饮料的那些人群的 肝细胞毒性风险。对乙酰氨基酚在哺乳母亲或孕妇体内的安全性尚不清楚。
[0018] 将以TYLENOL ?品牌出售的对乙酰氨基酚列入的医师案头参考基础护理资源中心 (Physician's Desk Reference Primary Care Resource Center)(www.pdr.net，7/11/09 访问）给出了从FDA针对对乙酰氨基酚的专论获得的单位剂量和最大日剂量：
[0019] 对乙酰氨基酚在柜台可以几种剂量型式供应，包括滴剂(0.8 ml中80 mg)、儿童用 混悬剂（160 mg/5 ml)、特强溶液剂(500 mg/15 ml);咀嚼片(80 mg和160 mg);普通强度的 片剂（（325 mg);特强Easy Tabs、GoTabs、胶囊型片剂、Cool Caplets和速释凝胶剂（500 mg);以及胶囊型片剂和凝胶片剂(650 mg)。
[0020] 对乙酰氨基酚无意过量给药的最常见原因为：（1)受治疗者服用数种药品，未意识 到每一种都含有最大安全剂量的APAP; (2)滥用麻醉药的受治疗者通常没有意识到该药物 是与APAP配合的。当他们对麻醉药的耐受性增加时，他们会服用更大的剂量，并在这一过程 中获得大剂量的APAPX3)疼痛的受治疗者服用越来越多的止痛剂以获得缓解，这远超过推 荐剂量。由于APAP是在柜台出售的，使用者和给儿童和老年人施用对乙酰氨基酚的那些人 错误地认为吞服比推荐剂量多一些的药丸是安全的。（4)慢性酒精中毒患者和慢性病患者 对APAP毒性更加敏感。意外的对乙酰氨基酚过量的威胁在老年人群中尤其地高。
[0021]相对于儿童的年龄和体重错误地计算剂量通常与不恰当地购买非处方药物相关 联地发生。医院已经报道了大量由于使用成人APAP制剂(平均药效是儿童制剂的3倍)代替 儿童制剂而引起的意外过量给药的实例。当同一家庭中有不同年龄段的孩子时，这种剂量 误算特别常见。
[0022]尽管APAP和酒精组合的危险在慢性酒精中毒患者中通常是已知的，但是不经常饮 酒者却不知道该风险。伸手拿一瓶止痛药来减缓如头痛、恶心和头晕的宿醉症状是平常的 事情，但是这样做能导致肝损伤，甚至死亡。肝脏利用同一生物化学途径消除APAP和酒精， 在APAP和酒精组合时，该途径变得饱和，从而使肝组织失去防御能力。
[0023]从1977年以来，在许多场合，FDA已经委托非处方药咨询委员会审核由于对乙酰氨 基酚过量给药引起急性肝衰竭的证据，并提出增加患者在服用APAP时的安全性的建议。由 此导致出现了大量的标签变化。在2002年的委员会会议之后，该委员会一致同意FDA的行动 对于保护消费者免受APAP的危害是必要的。根据该委员会的调查结果，FDA在2004年1月发 起了一项药剂业层面的运动，以提升公众对APAP毒性的危险的意识。
[0024] 最近，联邦顾问小组已经建议FDA采取行动，以通过下令禁止广泛使用的APAP麻醉 制剂并通过降低APAP最大容许日剂量和单次剂量来降低由APAP毒性引起的患病和死亡。被 Tylenol?生产商强生公司"高度不认同"的该小组建议基于美国每年报告的由于不慎和有 意APAP过量而引起的每年400例死亡和每年42,000例住院治疗中的死亡率和发病率。该小 组建议标志着在观念上对APAP使用的明显变化。
[0025]医生、对乙酰氨基酚制造商和公众担心的是，降低容许的对乙酰氨基酚剂量将不 再给予需要缓解疼痛和发热的患者重要的疼痛和发热缓解。例如，治疗儿童高烧的医生经 常发现其治疗方案受到当前容许剂量的限制。降低这种剂量将会进一步限制对这些病例的 治疗。同样地，剧烈疼痛的治疗可能受到在不会引起毒性的前提下可处方的或推荐的对乙 酰氨基酸最大剂量的限制。
[0026]本发明旨在解决这一问题。它描述了可改善给定剂量的对乙酰氨基酚治疗效能的 组合物，该组合物包括对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸，由此：（1)所述组合物中的对乙酰 氨基酚的最大日剂量小于单独的对乙酰氨基酚的最大日剂量，但是所述组合物在治疗上和 含有最大日剂量的单独的对乙酰氨基酚的组合物一样有效;或（2)所述组合物的最大日剂 量等于单独的对乙酰氨基酚的单位剂量，但是该组合物在治疗上比单独的对乙酰氨基酚更 加有效。所提出的组合物可以实现的益处包括但不限于：降低为实现特定的临床目的所必 须的对乙酰氨基酚的量，以及增加对乙酰氨基酚剂量(包括但不限于最大容许剂量）的效 能。
【发明内容】
[0027]根据一个方面，本发明提供了用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的组合物，其包 含(a)单位剂量的对乙酰氨基酚;和(b)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得对乙酰氨 基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于 大约1:15至大约1: 0.000977的范围内的条件存在，其中，所述组合物的治疗效力大于在仅 有对乙酰氨基酚的情况下以对乙酰氨基酚的单位剂量施用时的治疗效力。根据一种实施方 案，对乙酰氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨 基酚的标准最大日剂量是200 mg/日、400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、1625 mg/日、2000 mg/日、2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，并且所述组合物 的治疗效力等同于以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙酰氨基酚时对乙酰氨基酚 的治疗效力。根据另一种实施方案，在长期使用所述组合物期间将保持所述组合物的治疗 效能。根据另外一种实施方案，所述组合物是一种经口制剂或非经口制剂。根据另一种实施 方案，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或直肠制剂。根 据又一种实施方案，经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、 持续释放的制剂或散剂。根据另一种实施方案，所述片剂是压制片剂。根据另一个实施方 案，所述片剂是包衣片剂。根据另一个实施方案，所述片剂是泡腾片。
[0028]根据另一个方面，本发明提供了一种用于改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法， 该方法包括如下步骤：（a)提供一种药物组合物，其包含：（i)单位剂量的对乙酰氨基酚； 和（ii)治疗效能增强量的N-乙酰半胱氨酸，使得对乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸在所述 组合物中以对乙酰氨基酚与N-乙酰半胱氨酸的摩尔比处于在大约1:15至大约1:0.000977 的范围内的条件存在;其中，所述组合物的治疗效力大于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当 以对乙酰氨基酚的单位剂量施用对乙酰氨基酚时的治疗效力。根据一种实施方案，对乙酰 氨基酚的单位剂量是小于对乙酰氨基酚标准最大日剂量的剂量，其中，对乙酰氨基酚的标 准最大日剂量是200 mg/日、400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日、1200 mg/日、1600 mg/日、 1625 mg/日、2000 mg/日、2400 mg/日、3200 mg/日或4000 mg/日，并且所述组合物的治疗 效力等同于在仅有对乙酰氨基酚的情况下当以对乙酰氨基酚的标准最大日剂量施用对乙 酰氨基酚时的治疗效力。根据另一种实施方案，在长期使用所述组合物期间将保持所述组 合物的治疗效能。根据另一种实施方案，所述组合物是一种经口制剂或非经口制剂。根据另 外一种实施方案，所述非经口制剂选自局部用制剂、胃肠道外制剂、颊含制剂、吹入制剂或 直肠制剂。根据另一种实施方案，所述经口制剂选自液体溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、乳 剂、片剂、胶囊剂、持续释放制剂或散剂。根据另一个实施方案，所述片剂是压制片剂。根据 另一个实施方案，所述片剂是包衣片剂。根据