抗肿瘤生物碱的联合治疗的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及PM01183与其他抗癌药物的联合，特别是选自抗肿瘤销配合物、抗代谢 物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗生素、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去 乙酷化酶抑制剂、氮芥类烧化剂、亚硝脈烧化剂、非典型烧化剂、雌激素括抗剂、雄激素括抗 剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，W及选自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其它 药物的其他抗癌药物，及运些组合在癌症治疗中的应用。
【背景技术】
[0002] 当身体的一部分细胞开始失控生长时发生癌症。尽管存在很多种癌症，但它们均 是由异常细胞的失控生长引起的。癌细胞可W侵入附近组织，并通过血液和淋己系统扩散 到身体的其他部分。存在几种主要类型的癌症。癌是一种恶性肿瘤，其是失控且渐进的异常 生长，由上皮细胞产生。上皮细胞覆盖身体的内表皮和外表皮，包括器官、血管内膜和其它 小腔。肉瘤是由骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其他结缔组织或支持组织的细胞产生的癌 症。白血病是由诸如骨髓的造血组织产生的癌症，且产生大量异常血细胞并进入血液。淋己 瘤和多发性骨髓瘤是由免疫系统的细胞产生的癌症。
[0003] 另外，癌症是侵入性的并趋向于渗透到周围组织并产生转移。癌症可直接扩散到 周围组织中，也可通过淋己和循环系统扩散到身体的其他部分。
[0004] 有很多治疗癌症的方法，包括局部疾病的手术和放疗，及化疗。然而，很多类型的 癌症的现有治疗方法的疗效是有限的，且需要具有临床效果的新型改良的治疗方式。运对 于患晚期疾病和/或转移性疾病的患者及渐进性疾病复发的患者是特别准确的，其中疾病 复发的患者是在用之前的既定疗法治疗后，由于获得抗性或相关毒性引起的疗法施用中的 限制，所述既定疗法变得无效或无法忍受。
[0005] 自20世纪50年代W来，癌症化疗管理已取得重大进展。不幸的是，超过50%的癌症 患者不响应初始治疗或在经过对治疗的初始响应后出现复发，并最终死于渐进性转移性疾 病。因此，不断致力于设计和发现新的抗癌药物是极其重要的。
[0006] 经典形式的化疗，主要集中于通过祀向一般的细胞代谢过程，包括DNA、RNA和蛋白 质的生物合成，杀死快速增殖的癌细胞。基于化疗药物如何影响癌细胞内的特定化学物质， 药物干扰癌细胞的细胞活动或过程，W及药物影响癌细胞的细胞周期的特定阶段，将化疗 药物分为几组。最常用的化疗药物类型包括:DNA-烧化药物(例如环憐酷胺、异环憐酷胺J员 销、卡销、氮締挫胺），抗代谢物(5-氣尿喀晚、卡培他滨、6-琉基嚷岭、氨甲噪岭、吉西他滨、 阿糖胞巧、氣达拉滨），有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、多締紫杉醇、长春花碱、长春新碱），抗 癌抗生素(例如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蔥酿），拓扑异构酶I和/或II抑 制剂(例如托泊替康、依立替康、依托泊武、替尼泊巧)和激素疗法（例如它莫西芬、氣他米 特)。
[0007] 理想的抗癌药物可W选择性地杀死癌细胞，其对于非癌细胞的毒性具有宽指数， 且即使较长时间暴露于药物其还可维持对抗癌细胞的功效。不幸的是，运些药物的现有化 疗不具有理想的分布。多数具有很窄的治疗指数，另外，暴露于低亚致死浓度的化学治疗剂 的癌细胞可能会产生对运种药剂的耐药性，且可经常产生对其他抗肿瘤剂的交叉耐药性。 [000引PM01183,也被称为tryptamicidin，是一种合成生物碱，其目前用于治疗癌症的临 床试验，且其具有W下化学结构：
[0010] PM01183已经显示了对固体和非固体肿瘤细胞系的高度有效的体外活性，及在小 鼠中几种异种移植的人肿瘤细胞系的重要的体内活性，所述人肿瘤诸如乳腺癌、肾脏癌和 卵巢癌。PMO1183通过DNA小沟中鸟嚷岭的共价修饰发挥其抗癌作用，最终使癌细胞中DNA双 链断裂，S期阻滞及细胞调亡。关于运种化合物的更多信息可参见WO 03/01427;10〇th AACR Annual Meeting,April 18-22,2009, Denver , CO, Abstract Nr.2679and Abstract Nr?4525;和Leal JFM等Br.J.Pharmacol?2010，161，1099-1110。
[0011] 由于癌症是动物和人类死亡的主要原因，已进行多次努力且仍在进行努力W获得 施用于患有癌症患者的有效并安全的治疗。本发明将解决的问题是提供对治疗癌症有用的 抗癌治疗方法。
【发明内容】
[0012]本发明确立了 PM01183增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性，特别是选自抗肿瘤销配 合物、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗生素、拓扑异构酶巧日/或II抑制剂、蛋白酶体抑制 剂、组蛋白去乙酷化酶抑制剂、氮芥类烧化剂、亚硝脈烧化剂、非典型烧化剂、雌激素括抗 剂、雄激素括抗剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，和选自apl idine、ET-743、PM02734和 PM00104的其他试剂的其他抗癌药物。因此PM01183和所述其他抗癌药物可成功地用于治疗 癌症的联合疗法。
[0013] 因此，本发明设及使用运些联合疗法治疗癌症的药物组合物、试剂盒和方法，及两 种药物在治疗癌症和制备用于联合疗法的药剂中的用途。
[0014] 根据本发明的一方面，我们提供了基于PM01183或其药学上可接受的盐治疗癌症 的有效的联合疗法，并使用如上所述的其他抗癌药物。
[0015] 在另一个实施方式中，本发明设及PM01183或其药学上可接受的盐在癌症治疗中 的用途，包括治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐与治疗有效量的另一抗癌药物 的联合施用。
[0016] 在另一个实施方式中，本发明涵盖了治疗癌症的方法，其包含向需要运种治疗的 患者施用治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐，及治疗有效量的另一抗癌药物。
[0017] 在另一方面，本发明涵盖了在癌症治疗中增加或增强抗癌药物疗效的方法，其包 含向需要的患者施用治疗有效量的PM01183或其药学上可接受的盐，与其他抗癌药物的组 厶 1=1 O
[0018] 在另一个实施方式中，本发明涵盖了使用PM01183或其药学上可接受的盐在制备 治疗癌症的药剂中的用途，所述癌症通过使用PM01183或其药学上可接受的盐及另一抗癌 药物的联合疗法治疗。
[0019] 在还一方面，本发明涵盖了用于治疗癌症的联合疗法的药物组合物，其包含 PM01183或其药学上可接受的盐，和/或另一抗癌药物和其药学上可接受的载体。
[0020] 本发明还涵盖了用于治疗癌症的试剂盒，其包含PM01183或其药学上可接受的盐 的剂型，和/或另一抗癌药物的剂型，及联合使用两种药物的说明书。
[0021] 在一个优选的方面，本发明设及PM01183或其药学上可接受的盐与另一抗癌药物 的协同联合。
[0022] 附图简述
[0023] 图1-20. PMOl 183分别与奥沙利销、5-氣尿喀晚、吉西他滨、紫杉醇、多締紫杉醇、长 春新碱、柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、托泊替康、依托泊武、棚替佐米、伏立诺他、环憐 酷胺、卡氯芥、氮締挫胺、替西罗莫司、厄洛替尼、ET-743和PM00104联合对抗A549细胞的体 外活性数据。
[0024] 图21-41.PM01183分别与顺销、奥沙利销、阿糖胞巧、吉西他滨、多締紫杉醇、长春 新碱、长春瑞滨、柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、托泊替康、依托泊武、伏立诺他、环憐酷 胺、氮締挫胺、替西罗莫司、厄洛替尼、3911山116、61'-743、？]\?)2734和?]\?)0104联合对抗4673 细胞的体外活性数据。
[002引图42-56.PM01183分别与顺销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、氨甲噪岭、柔红霉素、阿霉 素、丝裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊武、氮締挫胺、替西罗莫司、ET-743、PM02734和 PM00104联合对抗SK-MEL-2细胞的体外活性数据。
[0026] 图57-80 . PMO1183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、氨甲 噪岭、多締紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、托泊替康、 依立替康、依托泊武、棚替佐米、伏立诺他、氣他米特、替西罗莫司、厄洛替尼、ET-743、 PM02734和PM00104联合对抗PC-3细胞的体外活性数据。
[0027] 图81-98.PM01183分别与顺销、奥沙利销、阿糖胞巧、吉西他滨、氨甲噪岭、柔红霉 素、阿霉素、放线菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊武、棚替佐米、伏立诺他、替西罗莫司、 厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104联合对抗PANC-I细胞的体外活性数据。
[00%]图99-123.PM01183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、氨甲 噪岭、紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、托泊替康、依立替康、依 托泊武、棚替佐米、伏立诺他、环憐酷胺、氮締挫胺、替西罗莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104联合对抗服C-27细胞的体外活性数据。
[0029]图124-150.PM01183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、氨 甲噪岭、多締紫杉醇、紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、丝裂霉素 C、托泊替康、依立替康、依托泊武、伏立诺他、环憐酷胺、卡氯芥、氮締挫胺、替西罗莫司、厄 洛替尼、3911山116、61'-743、?]\102734和?]\100104联合对抗161?0￥-1细胞的体外活性数据。
[0030] 图151-170.PM01183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、氨 甲噪岭、多締紫杉醇、紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、托泊替康、依立替康、 依托泊武、棚替佐米、环憐酷胺、厄洛替尼、ET-743和PM00104联合对抗肥P-G2细胞的体外活 性数据。
[0031] 图171-197.PM01183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、氨 甲噪岭、多締紫杉醇、紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、丝裂霉素 C、托泊替康、依立替康、依托泊武、伏立诺他、环憐酷胺、卡氯芥、氮締挫胺、它莫西芬、替西 罗莫司、厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104联合对抗MDA-MB-231细胞的体外活性数据。
[0032] 图198-219.PM01183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、多 締紫杉醇、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托 泊武、棚替佐米、伏立诺他、环憐酷胺、氮締挫胺、替西罗莫司、厄洛替尼、aplidine和 PM02734联合对抗HT-29细胞的体外活性数据。
[00削图220-242. PMOl 183分别与顺销、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他滨、氨甲噪岭、多 締紫杉醇、长春新碱、长春瑞滨、柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、托泊替康、依立 替康、依托泊武、伏立诺他、环憐酷胺、氮締挫胺、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和 PM00104联合对抗RXF-393细胞的体外活性数据。
[0034] 图243-262. PM01183分别与顺销、奥沙利销、5-氣尿喀晚、吉西他滨、氨甲噪岭、多 締紫杉醇、长春新碱、柔红霉素、阿霉素、托泊替康、依立替康、依托泊武、棚替佐米、伏立诺 他、氮締挫胺、替西罗莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743和PM02734联合对抗U87-MG细胞的 体外活性数据。
[00巧]图263.使用安慰剂、PM01183、紫杉醇及PM01183联合紫杉醇治疗的小鼠中A2780月中 瘤的肿瘤体积评估。
[0036] 图264 .使用安慰剂、PMOl 183、长春瑞滨及PMOl 183联合长春瑞滨治疗的小鼠中 A2780肿瘤的肿瘤体积评估。
[0037] 图265.使用安慰剂、PM01183、阿霉素及PM01183联合阿霉素治疗的小鼠中A2780月中 瘤的肿瘤体积评估。
[0038] 图266.使用安慰剂、PMOl 183、顺销及PMOl 183联合顺销治疗的小鼠中HGC-27肿瘤 的肿瘤体积评估。
[0039] 图267 .使用安慰剂、PMO1183、5-氣尿喀晚及PMO1183联合5-氣尿喀晚治疗的小鼠 中HGC-27肿瘤的肿瘤体积评估。
[0040] 图268 .使用安慰剂、PMO1183、吉西他滨及PMO1183联合吉西他滨治疗的小鼠中 SW1990肿瘤的肿瘤体积评估。
[004。 图269.使用安慰剂、PM01183、替莫挫胺及PM01183联合替莫挫胺治疗的小鼠中 U87-MG肿瘤的肿瘤体积评估。
[0042] 图270.使用安慰剂、PM01183、依立替康及PM01183联合依立替康治疗的小鼠中 H460肿瘤的肿瘤体积评估。
[0043] 图271.使用安慰剂、PMOl 183、氮締挫胺及PMOl 183联合氮締挫胺治疗的小鼠中 HT1080肿瘤的肿瘤体积评估。
[0044] 图272.使用安慰剂、PM01183、依立替康及PM01183联合依立替康治疗的小鼠中HT- 29肿瘤的肿瘤体积评估。
[0045] 图273. PMOl 183与氨甲噪岭在JU服AT细胞系中的联合治疗效果。
[0046] 图274. PMOl 183与氨甲噪岭在M0LT-4细胞系中的联合治疗效果。
[0047] 图275. PMOl 183与柔红霉素在JU服AT细胞系中的联合治疗效果。
[004引图276. PMOl 183与aplidine在JURKAT细胞系中的联合治疗效果。
[0049] 图277. PMOl 183与aplidine在M0LT-4细胞系中的联合治疗效果。
[(K)加]图278. PMOl 183与ET-743在JURKAT细胞系中的联合治疗效果。
[0化1 ] 图279. PMOl 183与ET-743在M0LT-4细胞系中的联合治疗效果。
[0化2] 图280. PMOl 183与PM00104在JU服AT细胞系中的联合治疗效果。
[0053] 图281.?]\?)1183与?]\?)0104在版)1；1'-4细胞系中的联合治疗效果。
[0化4] 图282. PMOl 183与PM02734在JU服AT细胞系中的联合治疗效果。
[0055] 图283. PMOl 183与PM02734在M0LT-4细胞系中的联合治疗效果。
[0056] 图284. PMOl 183与阿糖胞巧在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[0057] 图285. PMOl 183与氨甲噪岭在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[005引图286. PMOl 183与氨甲噪岭在U-937细胞系中的联合治疗效果。
[0059] 图287.PM01183与吉西他滨在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[0060] 图288.PM01183与吉西他滨在U-937细胞系中的联合治疗效果。
[0061 ] 图289. PMOl 183与柔红霉素在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[0062] 图290. PMOl 183与柔红霉素在U-937细胞系中的联合治疗效果。
[0063] 图291. PMOl 183与ET-743在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[0064] 图292. PMOl 183与ET-743在U-937细胞系中的联合治疗效果。
[0065] 图293. PMOl 183与PM00104在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[0066] 图294. PMOl 183与PM00104在U-937细胞系中的联合治疗效果。
[0067] 图295. PMOl 183与PM02734在RAMOS细胞系中的联合治疗效果。
[0068] 图296. PMOl 183与PM02734在U-937细胞系中的联合治疗效果。
[0069] 发明详述
[0070] 我们惊奇的发现当其他抗癌药物与PM01183联合时，PM01183极大地提高了运些抗 癌药物的抗癌活性。因此，本发明的目的在于提供一种基于PM01183或其药学上可接受的盐 与另一抗癌药物联合的有效的癌症治疗方法。
[0071] 在本申请中，"癌症"是指包括肿瘤、瘤形成及任何其他由恶性组织或细胞引起的 恶性疾病。
[0072] 本文中使用的术语"治疗(treating)"，除非另有说明，否则是指逆转、缓解或抑制 运个术语适用的疾病或疾病状况的发展，或运种疾病或疾病状况的一种或多种症状。本文 中使用的术语"治疗(treatment)"，除非另有说明，否则是指如上定义的"治疗(treating)" 的行为。
[0073] 整个说明书中使用的术语"联合"是指包含向患有癌症的患者W相同或不同的药 物制剂，并在同一时间或不同时间施用所提到的治疗药物。如果治疗药物不同时施用，其应 在足够接近的时间内施用W提供增效或协同响应。
[0074] 如上所述，PMOl 183是一种合成生物碱，其结构如下：
[0076] 术语"PM01183"旨在涵盖任何药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前体药物或 任何其他化合物，其施用于患者后能够直接或间接地提供所述的化合物。通过本领域已知 的方法进行盐、溶剂化物、水合物和前体药物的制备。
[0077] 药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由母体化合物合成，所述母体化合物包 含碱性或酸性基团。通常，例如，运些盐由运些化合物的游离酸或碱形式与水中或有机溶剂 中或两者混合物中化学计量的合适的碱或酸反应制备。通常，优选非水介质，如乙酸、乙酸 乙醋、乙醇、异丙醇或乙腊。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如，盐酸盐、氨漠酸盐、氨 舰酸盐、硫酸盐、硝酸盐、憐酸盐，及有机酸加成盐，例如，乙酸盐、=氣乙酸盐、马来酸盐、延 胡索酸盐、巧樣酸盐、草酸盐、班巧酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲横酸盐和对甲苯 横酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如，钢盐、钟盐、巧盐和锭盐，及有机碱盐，例如，乙 二胺、乙醇胺、N，N-二締基乙醇胺、S乙醇胺和碱性氨基酸的盐。
[0078] PM01183前体药物的任何化合物均落在本发明范围和主旨内。术语"前体药物"广 义使用且涵盖体内转化为PM01183的那些衍生物。前体药物可W水解、氧化或W其他方式在 生物条件下反应W提供PM01183。前体药物的实例包括，但不限于，PM01183的衍生物和代谢 物，其包括可生物水解的基团，例如可生物水解的酷胺，可生物水解的醋，可生物水解的氨 基甲酸盐，可生物水解的碳酸盐，可生物水解的酷脈，和可生物水解的憐酸盐类似物。通常 使用已知的方法制备前体药物，所述方法例如Burger在"Medicinal化emistiT and Drug Discovery''6th ed. (Donald J.Abraham ed.、2001、Wiley)及('Design and Applications of Pro 化 ugs"巧.Bundgaard ed.,1985、化 rwood Academic Publishers)中所述的。
[0079] 另外，本文中提到的任何药物可W非晶体形态或晶体形态作为游离化合物或作为 溶剂化物(如水合物），且运两种形态均在本发明范围内。溶剂化的方法通常是本领域内已 知的。
[0080] 此外，根据本发明使用的PM01183可通过W下合成方法制备，例如WO 03/014127中 所公开的方法，其通过引用纳入本文。
[0081] PMOl 183或其药学上可接受的盐的药物组合物可与合适的赋形剂用于静脉给药， 所述药物组合物包括溶液、悬浮剂、乳化剂、冻干组合物等。优选地，PM01183可被提供并储 存为无菌冻干产物，其包含PMO1183和适合治疗用途的制剂中的赋形剂。对于PMOl 183或其 药学上可接受的盐的药物组合物的进一步指导，参见例如WO 2006/046079中所描述的制 剂，其通过引用纳入本文。
[0082] 优选地通过静脉注射施用PM01183,或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物的 药物组合物。可使用长达72小时的输液时间，更优选为I至24小时之间，最优选的是约I小时 或约3小时。尤其可取的是短输液时间，其允许不在医院过夜的情况下进行治疗。然而，如果 需要，可W输液24小时左右或更长时间。
[0083] 优选地周期性地完成PM01183的施用。在一优选的给药方案中，在每个周期的第一 周给患者静脉输注PM01183,且在周期的其余时间让患者恢复。每个周期的优选持续时间为 3周或4周。根据需要可进行多个周期。尽管可根据变化设计其他方案，但施用PM01183或其 药学上可接受的盐的最优给药方案是每3周静脉输注一次，约1小时。
[0084] 在本发明中，特别优选的是在癌症治疗中PM01183或其药学上可接受的盐与另一 抗癌药物的联合，另一抗癌药物选自抗肿瘤销配合物、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、抗癌抗 生素、拓扑异构酶I和/或II抑制剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酷化酶抑制剂、氮芥类烧 化剂、亚硝脈烧化剂、非典型烧化剂、雌激素括抗剂、雄激素括抗剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激 酶抑制剂及选自日911山116、61'-743、？]\102734和?]\100104的其他药物。
[0085] 特别优选的癌症类型选自肺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、膀脫癌、前列腺癌、膜腺癌、 甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞瘤(也被称为肝癌）、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、食道癌、成 神经细胞瘤、脑癌、宫颈癌、肛口癌、睾丸癌、白血病、多发性骨髓瘤和淋己瘤。
[0086] 在优选的实施方式中，本发明设及在癌症治疗中PM01183或其药学上可接受的盐 与抗肿瘤销配合物的联合，更特别的是治疗选自肺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、膜腺 癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、脑癌和淋己瘤的癌症。运种化学治疗剂 组包括，但不限于，顺销、奥沙利销、卡销、S销四硝酸醋（BBR3464)、沙销、四销、 ormiplatin、异丙销、奈达销和洛销。特别优选的是PMOl 183或其药学上可接受的盐与顺销、 奥沙利销、卡销、S销四硝酸醋、沙销、四销、ormiplatin、异丙销、奈达销和洛销的联合，且 更优选的是在癌症治疗中与顺销和奥沙利销的联合，且更特别的是治疗选自肺癌、肉瘤、恶 性黑色素瘤、前列腺癌、膜腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌和脑癌的癌 症。
[0087] 在另一优选的实施方式中，本发明设及癌症治疗中PM01183或其药学上可接受的 盐与抗代谢物的联合，更特别的是治疗选自肺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、膀脫癌、前列腺癌、 膜腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、食道癌、脑癌、肛口癌、白血病和淋 己瘤的癌症。运种化学治疗剂组包括，但不限于，5-氣尿喀晚、吉西他滨、阿糖胞巧、卡培他 滨、地西他滨、氣脈巧、氣达拉滨、氨噪岭、氨甲噪岭、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈滨、氯法拉 滨、琉基嚷岭、喷司他下和硫鸟嚷岭。特别优选的是PM01183或其药学上可接受的盐与5-氣 尿喀晚、吉西他滨、阿糖胞巧、卡培他滨、地西他滨、氣脈巧、氣达拉滨、氨噪岭、氨甲噪岭、培 美曲塞、雷替曲塞、克拉屈滨、氯法拉滨、琉基嚷岭、喷司他下和硫鸟嚷岭的联合，且更优选 的是在癌症治疗中与5-氣尿喀晚、吉西他滨、阿糖胞巧和氨甲噪岭的联合，且更特别的治疗 选自肺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、膜腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、结肠直肠 癌、肾癌、脑癌、白血病和淋己瘤的癌症。
[0088] 在另一优选的实施方式中，本发明设及癌症治疗中PM01183或其药学上可接受的 盐与有丝分裂抑制剂的联合，且更特别的是治疗选自肺癌、肉瘤、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、 肝癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌、脑癌、白血病和淋己瘤的癌症。运种化学治疗剂组包括，但 不限于紫杉醇、多締紫杉醇、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。特别优选的是 PM01183或其药学上可接受的盐与紫杉醇、多締紫杉醇、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长 春瑞滨的联合，且更优选的是在癌症治疗中与紫杉醇