一种抑制淋巴瘤细胞增殖的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，设及一种化合物的治疗活性，尤其设及一种 抑制淋己瘤细胞增殖的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 淋己瘤是起源于淋己造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋己结肿大，肝脾 肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、痊痒等全身症状。
[0003] 根据瘤细胞分为非霍奇金淋己瘤(N化)和霍奇金淋己瘤化L)两类。病理学特征在 霍奇金淋己瘤为瘤组织内含有淋己细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和特异性的里-斯细胞，HL 按照病理类型分为结节性富含淋己细胞型和经典型，后者包括淋己细胞为主型、结节硬化 型、混合细胞型和淋己细胞消减型。NHL发病率远高于化，是具有很强异质性的一组独立疾 病的总和，病理上主要是分化程度不同的淋己细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然 病程，可W归为立大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋己瘤。根据不同的淋己细胞 起源，可W分为B细胞、T细胞和NK细胞淋己瘤。
[0004] 恶性淋己瘤是具有相当异质性的一大类肿瘤，虽然好发于淋己结，但是由于淋己 系统的分布特点，使得淋己瘤属于全身性疾病，几乎可W侵犯到全身任何组织和器官。因 此，恶性淋己瘤的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和 范围又存在着很大的差异。胸部X线片上有圆形或类圆形或分叶状阴影，病变进展可压迫支 气管致肺不张，有时肿瘤中央坏死形成空桐。有的肺部病变表现为弥漫性间质性改变，此时 临床症状明显，常有咳嗽、咳疲、气短、呼吸困难，继发感染可有发热；恶性淋己瘤可侵犯屯、 肌和屯、包，表现为屯、包积液，淋己瘤侵犯屯、肌表现为屯、肌病变，可有屯、律不齐，屯、电图异常 等表现;腹部表现脾是化最常见的隔下受侵部位。胃肠道则是NHL最常见的结外病变部位。 肠系膜、腹膜后及骼窝淋己结等亦是淋己瘤常见侵犯部位;皮肤表现恶性淋己瘤可原发或 继发皮肤侵犯，多见于NHL骨髓恶性淋己瘤的骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病，多 属疾病晚期表现之一，绝大多数为神经系统表现，如进行性多灶性脑白质病、亚急性坏 死性脊髓病、感觉或运动性周围神经病变W及多发性肌病等其他表现。恶性淋己瘤还可W 原发或继发于脑、硬脊膜外、睾丸、卵巢、阴道、宫颈、乳腺、甲状腺、肾上腺、眼眶球后组织、 喉、骨骼及肌肉软组织等，临床表现复杂多样。
[0005] 目前淋己瘤的治疗W化疗为主，但几乎现有的化疗药物都有骨髓抑制、脱发、胃肠 道反应、肝肾功能损伤等副反应，只是发生程度和侧重面不同而已。因此，研发新的杜甫作 用小的抗淋己瘤药物具有重要意义。CN101316846A公开了一类氮杂环下烧化合物及其制备 方法，并公开了所述化合物在治疗功能性胃肠疾病、IBS和功能性消化不良中的用途。目前， 尚没有文献报道运类化合物具有抑制淋己瘤细胞增殖的生物活性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种抑制淋己瘤细胞增殖的药物。该药物W3-漠-N- {(2S)-2-(4-氣苯基)-4-[3-(4-乙酷基赃嗦-I-基)氮杂环下烧-I-基]下基}-N-甲基-5-(S 氣甲基)苯甲酯胺为活性成分，可用于抗淋己瘤药物制剂的制备。
[0007] 为了实现本发明的目的，发明人通过研究3-漠-N-{(2S)-2-(4-氣苯基)-4-[3-(4-乙酷基赃嗦-1-基)氮杂环下烧-1-基]下基}-N-甲基-5-(S氣甲基)苯甲酯胺(SD-803)对体 外培养人淋己瘤细胞株Raji增殖的影响试验，采用MTT试验检测SD-803对Raji细胞增殖的 影响，并采用光镜观察药物处理后细胞形态学的变化，结果发现SD-803在一定的剂量和时 间范围内，能抑制Ra j i细胞生长;通过光镜观察，SD-803作用后细胞体积较前缩小，折光性 和立体感减弱，胞内出现细微黑色颗粒，成团现象不明显或单个细胞悬浮存在。基于上述试 验结果，本发明提供的技术方案概括如下：
[0008] 一种抑制淋己瘤细胞增殖的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备 而成，所述的活性成分包括3-漠-N-{(2S)-2-(4-氣苯基)-4-[3-(4-乙酷基赃嗦-1-基)氮杂 环下烧-1-基]下基}-N-甲基-5-(=氣甲基)苯甲酯胺。优选地，如上所述抑制淋己瘤细胞增 殖的药物组合物，其中所述的活性成分由3-漠-N-{(2S)-2-(4-氣苯基)-4-[3-(4-乙酷基赃 嗦-1-基)氮杂环下烧-1-基]下基}-N-甲基-5-(S氣甲基)苯甲酯胺作为唯一组分组成。该 化合物3-漠-N-{(2S)-2-(4-氣苯基）-4-[3-(4-乙酷基赃嗦-1-基）氮杂环下烧-1-基]下 基}-N-甲基-5-(S氣甲基)苯甲酯胺(SD-803)的结构式如下式所示：
[0010]另外，本发明还提供一种化合物新用途，即：3-漠-N-{(2S)-2-(4-氣苯基)-4-[3-(4-乙酷基赃嗦-1-基)氮杂环下烧-1-基]下基}-N-甲基-5-(S氣甲基)苯甲酯胺在制备抗 淋己瘤细胞增殖的药物中的应用。
[0011 ]与现有技术相比，本发明设及的3-漠-N-{ (2S)-2-(4-氣苯基)-4-[3-(4-乙酷基赃 嗦-1-基)氮杂环下烧-1-基]下基}-N-甲基-5-(S氣甲基)苯甲酯胺，其在一定的剂量和时 间范围内，能抑制人淋己瘤Raji细胞生长;通过光镜观察，SD-803作用后的Raji细胞体积较 前缩小，折光性和立体感减弱，胞内出现细微黑色颗粒，成团现象不明显或单个细胞悬浮存 在，说明SD-803具有抗淋己瘤细胞增殖的生物活性，可开发成抗肿瘤的新药。
【附图说明】
[001 ^ 图1为MTT法检测SD-803对人淋己瘤Ra j i细胞的抑制曲线图。
【具体实施方式】
[0013] W下是该化合物的具体制备和体外试验过程，对本发明的技术方案做进一步作描 述，但是本发明的保护范围并不限于该试验例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代 均包括在本发明的保护范围之内。
[0014] 实施例1:3-漠-N-[(2S)-2-(4-氣苯基)-4-氧代下基]-N-甲基-5-(S氣甲基)苯甲 酷胺的制备
[001引（a)3-漠-N-[(2S)-2-(4-氣苯基)戊-4-締-1-基]-N-甲基-5-(立氣甲基巧甲酯胺 [0016]向[(2S)-2-(4-氣苯基）戊-4-締-1-基]甲基胺（见Bioorg.Med.ChenKLett;2001; 265-270;0.54克，2.8毫摩尔）和3-漠-5-^氣甲基苯甲酸(0.81克，3.0毫摩尔）的01尸(7毫 升)溶液中，加入TBTlKO.96克，3.0毫摩尔)和DI阳A( 1.41克，10.9毫摩尔）。于室溫氮气下揽 拌反应混合物过夜，然后在乙酸乙醋和Na肥03水溶液中分配。水相用乙酸乙醋萃取S次。合 并的有机溶液用水洗涂=次，然后经相分离柱干燥。蒸发除去溶剂，产物经硅胶色谱法纯化 (乙酸乙醋-庚烧10%至17%)。获得3-漠-N-[