使用植物组合物和多西紫杉醇治疗前列腺癌的联合疗法
【专利说明】使用植物组合物和多西紫杉醇治疗前列腺癌的联合疗法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年6月3号提交以及名称为〃使用植物组合物和多西紫杉醇治疗前 列腺癌的联合疗法"的美国临时专利申请第61/830,626号的优先权，通过引用将其全部内 容在此并入。 发明领域
[0003] 本发明通常涉及用于治疗癌症的组合物领域。更具体地，本发明提供了多功能的， 多靶点的植物提取物组合物与多西紫杉醇联用用于预防和治疗癌症，尤其是前列腺癌。
[0004] 发明背景
[0005] 前列腺癌是从前列腺组织开始的癌症。位于膀胱下方和直肠前方，前列腺是负责 生产精液的男性的性腺体。除了皮肤癌，前列腺癌是美国男性最常见的癌症。美国癌症协会 对2013年美国前列腺癌的评估：（a)约238,590例前列腺癌新发病例将被诊断出；（b)约29， 720名男性将死于前列腺癌；（c)约1/6的男性在一生中将被诊断为前列腺癌。
[0006] 前列腺癌主要发生在老年男性中。约三分之二在65岁及以上男性中诊断出，而在 40岁以下男性中很少发生。诊断的平均年龄约为67岁。在美国男性中，前列腺癌是第二大致 死癌症，仅次于肺癌。大约36名男性中就有1名会死于前列腺癌。前列腺癌是严重的疾病，但 大多数被诊断为前列腺癌的男性却不是死于这种癌症。事实上，在美国有超过250万被诊断 为不同程度的前列腺癌的男性目前仍活着。
[0007] 幸运的是，如果被早发现，前列腺癌是最容易治疗的恶性肿瘤之一。近年来常规筛 查已经提高了对前列腺癌的诊断。前列腺是一个围绕着尿道的核桃大小的器官；它产生液 体，这种液体是精液的一部分。超过99 %的前列腺癌发生在腺细胞。这种类型的前列腺癌被 称为腺癌。更罕见地，前列腺癌产生在前列腺的其它组织，被称为肉瘤。
[0008] 大多数前列腺癌生长缓慢;然而，存在侵袭性的前列腺癌病例。癌细胞可从前列腺 转移(扩散)到身体的其它部位，尤其是骨骼和淋巴结。前列腺癌可引起疼痛，排尿困难，性 交过程中的问题，或勃起功能障碍。其它的症状可能在疾病的后期阶段发展。
[0009] 用于治愈前列腺癌的治疗方案主要是手术，放疗，和质子治疗。其它的疗法，如激 素治疗，化疗，冷冻治疗，和高强度聚焦超声治疗(HIFU)也是存在的，取决于临床方案和预 期结果。
[0010] 男性的年龄和基础的健康状况，转移的程度，显微镜下的外观，和癌症对于初级治 疗的响应对于确定疾病的结果很重要。是否决定对局限性前列腺癌(前列腺中存在肿瘤)进 行根治性的治疗是对于患者的生存和生活质量而言，在预期的有益和有害效果之间的患者 权衡。
[0011] 化疗(化疗)是使用能破坏癌细胞和肿瘤的药物进行癌症治疗。前列腺癌的化疗通 常用于癌症已经转移到骨骼和身体其它部位的患者。在一些情况下，化疗可能与其它疗法 联用，如放疗，用于治疗局限性前列腺癌。在这些情况下，低剂量的化疗被用于使癌细胞对 放疗敏感。全身性的化疗可以通过嘴进行或者注射到静脉或者肌肉进行，并且被设计成通 过身体到达癌细胞。局部化疗是直接递送到前列腺或者身体的其它部位来靶向特定区域的 癌细胞。
[0012] 前列腺癌的化疗治疗是对每个患者的个体化治疗。通过检查血液计数和其它健康 指标来选择正确的化疗药物组合，以及其它的前列腺癌疗法，如果存在。直到最近，化疗使 用的药物被局限在环磷酰胺，蒽环类药物(阿霉素或米托蒽醌)和雌氮芥，并且这些治疗的 效果比较一般。在患者被单独给予肾上腺皮质激素或者给予米托蒽醌和强的松或者氢化可 的松后观察到姑息性效果。Π 期临床试验后，联合使用米托蒽醌和肾上腺皮质激素被公认 为激素抵抗型前列腺癌的标准疗法。
[0013] 紫杉烷类化合物(如紫杉醇和多西紫杉醇）已被证明对多种癌症具有显著的抗肿 瘤和抗癌作用。例如，紫杉醇通过干扰微管破坏的正常功能来起作用。紫杉醇结合到微管蛋 白的β亚基，它是微管的构建块，导致微管结构的超稳定。形成的紫杉醇/微管结构不能分 解，从而阻止有丝分裂和抑制血管生成。然而，紫杉烷类化合物水溶性差是开发有效的以紫 杉烷类化合物为基础的癌症疗法的重大挑战。此外，在联合治疗中不同紫杉烷类化合物制 剂与其它治疗试剂的相互作用尚需要研究。
[0014] 多西紫杉醇是化疗药物中的一类；紫杉烷，是一种半合成的紫杉醇（Taxol)类似 物，紫杉醇是一种珍稀的太平洋紫杉树短叶红豆杉树皮中的提取物。由于紫杉醇的稀缺，广 泛研究的开展促使多西紫杉醇的出现-一种10-脱乙酰基巴卡丁 III的酯类产物，10-脱乙酰 基巴卡丁III是从可再生及容易获得欧洲紫杉树中提取的。多西紫杉醇在化学结构中的两 个位置与紫杉醇不同。它在碳10上具有羟基官能团，而紫杉醇具有乙酸酯，并且苯丙酸侧链 上的叔丁基氨基甲酸酯代替了紫杉醇的苄基酰胺。碳10官能团的改变使得多西紫杉醇比紫 杉醇更易溶于水。（Clarke SJ，Rivory LP(February 1999) ."Clinical pharmacokinetics of docetaxel〃.（〃多西紫杉醇的临床药物动力学〃）<Xlin Pharmacokinet 36(2):99-114.)
[0015] 多西紫杉醇在全世界市售，其使用的名字是赛诺菲-安万特的泰索帝 (Taxoteref。多西紫杉醇被用于治疗晚期的前列腺癌;尤其是男性中前列腺癌已经扩散 到前列腺以外并且已经对激素治疗产生抗性。对于处于该阶段癌症的男性来说，没有更多 的疗法选择，因为他们可能已经接受过放疗或者外科手术并且已经尝试过激素治疗而且产 生了抗性。(Martel CL,Gumerlock PH,Meyers FJ,et al.Current strategies in the management of hormone refractory prostate cancer(激素难治疗性前列腺癌的治疗现 状）· Cancer Treat Rev · 2003; 29:171-187 ·)每三周，通过一小时输液给药多西紫杉醇，需 要10次或更多次这样的周期。
[0016] 多西紫杉醇，无论是否与强的松一起使用，是优选的已经被证明能够帮助患有晚 期前列腺癌的患者活得更久的化疗药物。（Tannock IF, de Wit R, Berry WR，et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer(多西紫杉醇联合强的松或者米托蒽醌联合强的松用于晚期前列腺癌） .N.Engl. J.Med. 351(15): 1502-12(2004))。联合使用多西紫杉醇和雌氮芥或者强的松的疗 法使治疗对激素去势耐受的癌症成为了可能。TAX 327试验是III期研究，该研究在对雄性 激素非依赖性转移性前列腺癌进行治疗时从多西紫杉醇中获得了显著的存活益处。相对于 米托蒽醌的治疗，多西紫杉醇治疗的患者显示出12 %的总反应率而米托蒽醌显示出7 %的 总反应率。多西紫杉醇的另一大优势是提高了生活质量。(Berthold DR，Pond GR，Soban F， De Wit R，Eisenberger M，Tannock IF.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer:Updated survival in the TAX 327 study(多西紫杉醇联合强的松或者米托蒽醌联合强的松用于治疗晚期前列腺癌:TAX 327 研究的最新存活率）.J Clin Oncol .2008; 26(2) :242-245.)
[0017] 多西紫杉醇作为化学治疗试剂，是细胞毒性化合物，因此是有效地生物破坏性药 物。就所有的化疗而言，不良反应是常见的，许多不同的副作用也已经被记录下来。需要增 强的癌症治疗方案来增加治疗的有效性同时减少来自化疗治疗的副作用和毒性。
[0018] 含有治疗上有效剂量的灵芝提取物、丹参提取物和半枝莲提取物中的两种或更多 种的植物组合物用于癌症预防和治疗已经被Dao等报道。（US Pat. .No.8,173,177)。
[0019] 发明概述
[0020] 本发明涉及到联合使用多西紫杉醇和植物提取物组合物用于前列腺癌的治疗和 疗法。
[0021] 当与标准的非植物性化疗试剂一起使用时，植物提取物组合物可以被用来减少或 缓解副作用。可以通过抑制炎症反应，调节免疫反应，减少氧化应激，调节免疫反应，抑制病 毒和微生物感染，调节细胞增殖反应或者其它生物学反应来减少副作用。本发明的组合物 也可以通过平衡常规的生物学反应对抗由于治疗试剂的治疗引起的特殊生物学通路的紊 乱来缓解标准治疗试剂的副作用。
[0022] 在一优选实施方案中，该组合物包括灵芝（Ganoderma lucidum)、半枝莲 (Scutellaria barbata)、黄零（Scutellaria baicalensis)、丹参以及任选的沙棘 (Hippophae rhamnoides)(沙棘(sea buckthorn))的提取物中的两种或更多种的组合。
[0023] 在一实施方案中，提供了用于人的前列腺癌治疗或疗法的方法，该方法包括:给予 有效剂量的植物组合物，该组合物能够有效地降低雄性激素受体蛋白的表达；同时给予有 效剂量的具有抗雄性激素活性的化合物，其中同时给予化合物和植物组合物取得了比单独 给予任一种药剂更有效的疗效。使用了含有灵芝、丹参和半枝莲的非醇有机提取物的植物 组合物与多西紫杉醇联合使用的疗法。
[0024] 公开了用于个体前列腺癌治疗或降低其严重性的方法，该方法包括:给予有效剂 量的包含灵芝、丹参和半枝莲的有机介质中的两种或更多种提取物的植物组合物，其中每 种提取物包含10%-50%w/w的灵芝和半枝莲以及1%-10%w/w的丹参，其中植物组合物能 够有效地减少与前列腺癌相关的症状；以及联合给予有效剂量的多西紫杉醇，其中联合给 予该化合物和植物组合物取得了比单独给予任一种药剂更有效的疗效。
[0025] 在一些情况下，前列腺癌的症状是前列腺肿瘤的大小。在一些情况下，前列腺肿瘤 是雄性激素依赖性的恶性腺癌。在一些情况下，前列腺癌的症状是前列腺癌组织的生长速 度。在一些情况下，前列腺癌组织来源于雄性激素依赖性的恶性腺癌。在一些实施方案中， 前列腺癌的症状是前列腺特异性抗原(PSA)的水平。
[0026] 在一些实施方案中，联合给药包括每天给予所述植物组合物和隔一段时间周期性 给予多西紫杉醇。在一些情况下，其中时间周期是3周。
[0027] 在一些实施方案中，提取物是非醇的有机提取物。在一些实施方案中，提取物是用 乙酸乙酯提取的。
[0028] 在一些实施方案中，与单独给予相等剂量的多西紫杉醇相比，联合给予多西紫杉 醇和植物组合物会降低毒性和副作用。
[0029] 在一些实施方案中，植物组合物含有2%w/w的丹参提取物。
[0030] 在一些实施方案中，植物组合物含有乳化剂，表面活性剂，抗氧化剂和稀释剂中的 一种或多种。在一些实施方案中乳化剂是从脂肪酸，脂肪酸聚氧乙烯甘油酯，聚氧基化 (polooxylated)蓖麻油，乙二醇酯，丙二醇酯、脂肪酸甘油酯，脱水山梨糖醇酯，聚甘油酯， 脂肪醇乙氧基化物，乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，脂肪酸聚乙二醇酯，cremophores，甘油 单辛酸/癸酸酯，Cremophor EL，油酸，聚乙二醇甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，Gelucire、 Capryol、Captex、Acconon、Transcutol、和三乙酸甘油酯中的一种或多种中选择的。在一些 实施方案中，抗氧化剂选自抗坏血酸和生育酚。在一些实施方案中，稀释剂是豆油。
[0031] 在一些实施方案中，多西紫杉醇通过静脉给药。在一些实施方案中，植物组合物通 过口服给药。在一些实施方案中，植物组合物采用适合口服给药的剂型。
[0032] 在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。在一些实