一种甘草醇的药用组合物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甘草醇的药用组合物，该组合物的制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 甘草为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的根，是最常用中药之一，有 补脾益气、清热解毒、润肺止咳、缓急止痛、调和诸药之功效。其主要化学成分有三萜皂苷、 香豆素和黄酮等。而甘草的多种化学成分都是非常重要的天然活性物质，因此国内外学者 先后对甘草提取物及其中一些单体的药理活性进行了深入的研究，并取得了一些可喜的成 绩。
[0003] 甘草醇（glycyrol)是甘草中的一类香豆素类化合物，国内也有报道称该化合 物为新甘草酚（王彩兰，张如意等，乌拉尔甘草中新香豆素的化学研究，药学学报，1991 : 26 (2) :147-151)，国内外学者对该化合物及其类似物的药理活性研究已取得很多有价值的 成果。Hatt〇ri，Ma Sa〇报道甘草醇及其它一些香豆素类化合物可以有效地抵抗造成龋齿的 细菌-转糖链球菌；同时甘草醇还可以抑制黑色素的生成，一些美白肌肤用的化妆品中都 含有这类单体，Saki，Tokimasa等又指出包括glycyrol在内多种成分均表现出对α-葡 萄糖苷酶的抑制作用（Glycyrrhizaextractsas α-glucosidaseinhibitors，Patent， Application JP2002-5190920020227)，而α-葡萄糖苷酶活性又与高血糖相关。中国专利 200710003022. 3中，发明人发现该化合物具有免疫抑制活性，可作为一种新颖的免疫抑制 剂。
[0004] 甘草醇为考迈斯托醇类化合物，含有α，β -不饱和六元环内酯和两个芳环，其结 构式为：5_甲氧基-6-异戍烯基-7,12-二羟基香豆苯醚，结构式如下：
[0005]
[0006] 由于甘草醇为难容性物质，非常难溶解，因此制成制剂非常困难，到目前为尚未有 效的制剂的报道。
【发明内容】
[0007] 本发明的发明人意外地发现，在制剂中加入一定量吐温的同时加入助溶剂甘油或 聚乙二醇中的一种或多种，可显著地提高甘草醇在水中的溶解度，形成澄清、性质稳定的组 合物。所制备的组合物，在室温条件下能保持澄清8小时以上，在使用前直接加入注射用水 或葡萄糖注射液、生理盐水即可使用。
[0008] 本发明提供了一种含有甘草醇的药物组合物，包含治疗有效量的甘草醇、吐温类 表面活性剂、助溶剂甘油或聚乙二醇。
[0009] 在本发明的药物组合物中，吐温类表面活性剂选自吐温-20,吐温-40、吐温-60和 吐温-80中的一种或多种，优选吐温-80。
[0010] 在本发明的药物组合物中，助溶剂选自甘油、聚乙二醇或它们的混合物，其中的聚 乙二醇的平均分子量为200~10000,优选PEG200、PEG400、PEG800。
[0011] 在本发明的药物组合物中，甘草醇与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1 : 5-150 :2-100,优选为 1 :10-80 :5-50,最优选为 1 :25-40 :10-30。
[0012] 本发明的药物组合物可以注射给药，例如可以是注射液或进一步制备成注射用 冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中甘草醇的浓度为 0· lmg~80mg/ml,优选为lmg~80mg/ml,助溶剂的浓度为5mg~500mg/ml，优选为30mg~ 200mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为20mg~500mg/ml，优选为30mg~300mg/ml。
[0013] 本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的其它常规的辅 剂。这些常规的辅剂包括但不限于冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。 其中赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、 蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种；优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选 自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但 不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素 C、叔丁基对羟基茴 香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙 酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。 PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢 氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸 钠中的一种或几种。
[0014] 优选地，本发明的药物组合物的pH在8以下的范围，优选为pH为3-5, PH调节剂 包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一种或几种，优选为枸橼 酸、酒石酸。
[0015] 本发明的组合物中还可以进一步含有胆汁酸或其盐，加入后可以使本发明组合 物的稳定性增加。其中，胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物，游离胆汁 酸包括胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸等，优选为胆酸、 去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸 (H 2NCH2C00H)或牛磺酸（H2NCH2CH2S0 3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的 产物，优选为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺 去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸；胆汁酸盐为上述游离胆汁酸或结合胆汁酸成 盐后的产物，包括但不限于钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐等，优选为钠盐和钾盐。
[0016] 在本发明的药物组合物中，甘草醇的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通 常使用的任何剂量。"治疗有效量"是指甘草醇达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患 者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的组合物中甘草醇的含量 为 0· l_80mg/ml。
[0017] 本发明的甘草醇的药用组合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或为注射用冻 干粉针的形式。可以用注射用水、5 %或10 %葡萄糖溶液或0. 9 %氯化钠溶液直接溶解冻干 粉针，得到澄明的注射液。
[0018] 本发明的甘草醇组合物具有以下特点：
[0019] 以上组合物不需要专用溶媒，便于临床使用，刺激性小。
[0020] 粉针剂为干燥固体块状物或粉末，能防止甘草醇在溶液中氧化、水解等因素的影 响，增加制品储存过程中的稳定性。
[0021 ] 因粉针剂以固体状态存在，便于运输。
[0022] 该粉针剂制备工艺简单，质量控制简便，产品稳定性好，便于工业化生产。
[0023] 本发明中内容物的最低共熔点高，在_40°C的温度下预冻即可，外观较好。
[0024] 该粉针剂所含水分可达1%以下，一般控制在5%以内即可。
[0025] 按照《中国药典2005年版（二部）》附录IXB方法，将制备的溶液与等量的浊度标 准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于 伞棚灯下，照度为lOOOLx，从水平方向观察、比较，制备的溶液应澄清，不深于1号浊度标准 液。
[0026] 本发明的甘草醇的注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
[0027] 另一方面，本发明提供了一种改善甘草醇溶解度的方法，包括将甘草醇和助溶 剂、吐温类表面活性剂混合、搅拌的步骤。该方法还可进一步包括将以上混合物制备成注射 液的步骤，具体包括在上述混合物中加入水性溶媒（水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他任 意辅剂的水溶液），混合后加入活性炭搅拌，经过〇. 8 μ m滤膜粗滤脱炭后，再用0. 22 μ m滤 膜除菌，分装。所述注射液中助溶剂的浓度为5mg~500mg/ml，吐温类表面活性剂的浓度为 20mg~500mg/ml。另外该方法还可以再进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针 的步骤，其中的冷冻干燥采用药剂领域中冷冻干燥注射剂的常规冻干技术，本领域技术人 员根据现有技术以及教科书中的技术教导不需要创造性劳动即可以完成。
[0028] 在一优选的实施方式中，所述方法包括将甘草醇和助溶剂、增溶剂搅拌，再加入水 性溶媒搅拌成澄清溶液的步骤。
[0029] 在其中一优选的实施方式中，甘草醇与吐温类表面活性剂、助溶剂的重量比为1 : 5-150 :2-100,优选为 1 :10-80 :5-50,最优选为 1 :25-40 :10-30。
[0030] 本发明的第三个方面是将本发明的甘草醇组合物用于治疗自身免疫性疾病的用 途；将本发明的甘草醇组合物用于治疗器官移植排斥反应性疾病的用途；将本发明的甘草 醇组合物用于治疗过敏反应性疾病的用途。
[0031] 本发明的各种改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，并不违背本发明的精