一种xq528注射型原位凝胶植入剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001]本发明属药物制剂领域，涉及胆碱酯酶抑制剂XQ528，具体涉及一种XQ528注射型原位凝胶植入剂，该植入剂属长效缓释制剂，为可生物降解的注射型原位凝胶植入剂。
[0002]用于治疗阿尔茨海默病的
【背景技术】
[0003]现有技术公开了 XQ528，即(_)_美普他酚苯氨基甲酸酯(复旦大学药物化学教研室仇缀百教授课题组研发)，其体外活性实验显示，XQ528对乙酰胆碱酯酶(AchE)的抑制活性为已上市的胆碱酯酶抑制剂利斯的明的172倍，对丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制活性为利斯的明的24倍。此外，它还具有抑制β_淀粉样前体蛋白(APP)表达和β_淀粉样肽(Αβ)的产生以及抗炎等作用，具有多靶点治疗阿尔茨海默病的特点(中国发明专利:200710038209)。
[0004]但所述的XQ528存在不稳定的缺陷，其在ρΗ>6、加热或酶存在条件下易水解为美普他酚和苯胺，口服无效；并且，XQ528在血中的半衰期t1/2仅为67min，制成普通注射剂需频繁给药才能维持稳定的血药浓度，这给患者带来了不便与痛苦，患者使用顺应性差，尤其不适合阿尔茨海默病这种慢性疾病的治疗。因此，医疗实践需求有关XQ528的长效注射给药系统。
[0005]原位凝胶植入剂是近年来缓控释型注射剂领域的研究热点，它是将药物和聚合物溶于适宜的两亲性溶剂中，局部皮下注射后，两亲性溶剂扩散进入体液，聚合物失去溶解介质而沉积，在给药部位包埋药物形成半固态或固态植入物。原位凝胶植入剂具有可在病变部位给药、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀植入的痛苦、工艺相对简单等优点。美国ATRTX实验室研制的原位凝胶给药系统EligarcK注射用醋酸亮丙瑞林悬浮液)已被美国FDA批准上市用于治疗晚期前列腺癌。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是为了克服现有技术中XQ528不稳定、需频繁给药的问题，提供一种具有长效作用的XQ528注射型原位凝胶植入剂，能为临床治疗阿尔茨海默病提供一种新选择。
[0007]本发明所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其组分包括XQ528、可生物降解的聚合物、两亲性溶剂和附加剂。
[0008]本发明所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其中主药XQ528的浓度为312.4μ g/g ?1249.5mg/g,优选浓度为 800 μ g/g ?700mg/g。
[0009]本发明所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其中可生物降解的聚合物选自下列一种或几种的混合物:聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸两嵌段共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)。
[0010]本发明所述的可生物降解的聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，包括羧基封端和酯基封端的PLGA。所述PLGA的分子量为5000?50000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75,50:50或75:25。
[0011]本发明所述的可生物降解的聚合物为聚乙二醇同聚乳酸羟基乙酸的两嵌段共聚物(PEG-PLGA)或三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)。其中PEG为甲氧基、氨基或马来酰亚胺基单侧封端的聚乙二醇，分子量为1000?5000 ；PLGA为羧基或酯基封端的PLGA，分子量为5000?50000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75、50:50或75:25。
[0012]本发明所述的可生物降解的聚合物为聚乳酸(PLA)，单体为L-丙交酯或D，L-丙交酯，聚合物分子量为5000?30000。
[0013]本发明所述的可生物降解的聚合物为聚乙二醇同聚乳酸的两嵌段共聚物(PEG-PLA)或三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)。其中PEG为甲氧基、氨基或马来酰亚胺基单侧封端的聚乙二醇，分子量为1000?5000 ；PLA的单体为L-丙交酯或D，L-丙交酯，分子量为5000 ?30000。
[0014]本发明所述的可生物降解的聚合物为乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或乙酸异丁酸蔗糖酯与PLA/PLGA的混合物，混合物中PLA/PLGA的浓度为5%?40% (m/m)。其中，PLA单体为L-丙交酯或D，L-丙交酯，分子量为3000?10000 ；PLGA为酯基或羧基封端的PLGA，分子量为3000?10000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75、50:50、75:25。
[0015]本发明所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其中两亲性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯酮、苯甲醇中的一种或多种。
[0016]为了调节植入剂的释药速率，使其释放时间达到最佳，本发明所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂可加入下述一种或多种附加剂:三乙酸甘油酯、甘油、普郎尼克L101、普郎尼克L121、甘露醇、聚维酮(PVP)、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、庚酸甲酯、庚酸乙酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯。
[0017]本发明通过下述方法制备XQ528注射型原位凝胶植入剂:
[0018]①准确称取一定量的XQ528，将其溶于适量的两亲性溶剂中；
[0019]②另将聚合物材料和附加剂溶解于适量的两亲性溶剂中；
[0020]③将上述两者充分混匀，使最终聚合物材料的质量分数为20%?60% (m/m)，附加剂质量分数为0%?10% (m/m)，药物含量为312.4 μ g/g?1249.5mg/g,即得。
[0021]本发明制备的XQ528注射型原位凝胶植入剂，经体内外释放实验证实，其首日突释量〈20%，随后可缓释药物达15?60天，且最终药物释放完全，聚合物材料明显降解。
[0022]本发明制备的XQ528注射型原位凝胶植入剂经大鼠皮下给药后，结果显示其可维持较平稳的血药浓度达10?50天，显示出缓释长效的特征。
[0023]本发明的突出优点在于:①制剂在体外为液态，易于注射给药，注射于皮下后聚合物材料能迅速固化形成原位凝胶，将XQ528包埋于内，与体液隔绝，避免酶对药物的降解，提高了药物的体内稳定性制备条件温和，制备方法简单，易于工业化生产；③所用材料可生物降解，无需通过手术取出；④制剂具有缓释长效的特征，可大大减少病人的用药次数，提高患者的顺应性，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0024]图1为本发明实施例1、5、12体外释放实验的释放曲线图。
[0025]图2为本发明实施例4、9体外释放实验的释放曲线图。
[0026]图3为本发明实施例3体内释放实验的释放曲线图。
[0027]图4为本发明实施例10体内释放实验的释放曲线图。
[0028]图5为本发明实施例2体内降解情况图。
[0029]图6为本发明实施例4、7、11大鼠体内药动学实验药-时曲线图。
【具体实施方式】
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[0030]本发明通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
[0031]实施例1:
[0032]称取一定量的PLGA，将其溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中；另将适量XQ528溶解于少量NMP中，加入到PLGA的NMP溶液中充分混匀，使最终PLGA的浓度为40%?60% (m/m),药物浓度为50?100mg/g,即得；
[0033]其中所述PLGA为羧基封端，乳酸和羟基乙酸两单体比例为50:50，分子量为15000 ?25000。
[0034]实施例2:
[0035]称取一定量的PLGA，将其溶解于苯甲醇中，加入适量硬脂酸溶解、混匀；另将XQ528溶解于少量苯甲醇中，加入到PLGA的苯甲醇溶液中充分混匀，使最终PLGA的浓度为20%?40% (m/m),硬脂酸浓度为6%?10% (m/m),药物浓度为I?30mg/g,即得；
[0036]其中所述PLGA为酯基封端，乳酸和羟基乙酸两单体比例为75:25，分子量为10000 ?20000。
[0037]实施例3:
[0038]称取一定量的PLA，溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入普郎尼克L121混匀。另将XQ528溶于少量DMF中，加入到PLA的溶液中充分混匀，使最终PLA的浓度为15%?30%(m/m)，普郎尼克L121浓度为2%?5% (m/m)，药物浓度为0.6?1.2mg/g,即得；
[0039]其中所述PLA单体为L-丙交酯，聚合物分子量为20000?30000。
[0040]实施例4:
[0041]称取一定量的PLA，将其溶于NMP和苯甲酸苄酯比例为l:2(m/m)的混合溶剂中，加入适量附加剂甘露醇溶解、混匀；另准确称取一定量的XQ528，将其溶于少量NMP中配成XQ528溶液，将药物溶液与聚合物溶液充分混匀即可。所得制剂中PLA的最终浓度为30 %?50% (m/m)，甘露醇的终浓度为3%?6% (m/m)，药物终浓度为100?200mg/g。
[0042]其中所述PLA单体为D，L-丙交酯，聚合物分子量为10000?20000。
[0043]实施例5:
[0044]将一定量的PEG-PLGA溶于二甲亚砜(DMSO)中，加入壬酸甲酯混匀；另将适量XQ528溶于少量DMSO中，将药物溶液与聚合物溶液充分混匀即可。所得制剂中PEG-PLGA的浓度为20%?35% (m/m)，壬酸甲酯的浓度为4%?8% (m/m)，药物浓度为0.3?0.9mg/g°
[0045]其中所述PEG-PLGA两嵌段共聚物，PEG为单侧氨基封端，分子量为1000?3000 ；PLGA为羧基封端，乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75，聚合物分子量为15000?25000。
[0046]实施例6:
[0047]将一定量的PEG-PLA溶于四氢呋喃聚乙二醇醚中，加入三乙酸甘油酯混匀；另将适量XQ528溶于少量四氢呋喃聚乙二醇醚中，将药物溶液加入聚合物溶液中充分混匀即可。所得制剂中PEG-PLA的浓度为35?50% (m/m)，三乙酸甘油酯的浓度为2%?10%(m/m),药物浓度为500?900mg/g。
[0048]其中所述PEG-PLA两嵌段共聚物，PEG为单侧甲氧基封端，分子量为2000?4000 ；PLA单体为D，L-丙交酯，聚合物分子量为10000?30000。
[0049]实施例7:
[0050]将一定量的PEG-PLA溶于DMF中，加入庚酸甲酯混匀；另将适量XQ528溶于少量DMF中，将药物溶液加入聚合物溶液中充分混匀即可。所得制剂中PEG-PLA的浓度为30 %?40% (m/m),庚酸甲酯的浓度为1%?9% (m/m),药物浓度为25?60mg/g。
[0051 ] 其中所述PEG-PLA两嵌段共聚物，PEG为单侧马来酰亚胺基封端，分子量为3000?5000 ；PLA单体为L-丙交酯，聚合物分子量为10000?30000。
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