一种组合物及其在预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 膜腺纤维化是各种原因所致慢性膜腺炎的共同特征，同时也是与其伴随的组织病 理学特点，表现为大量成纤维细胞增生和富含连接组织的细胞外基质。是多种原因导致膜 腺损伤修复的结果，近期发现膜腺星状细胞和多种细胞因子与膜腺纤维化有关，膜腺纤维 化目前发病率愈来愈高，急需研发高效低毒的抗膜腺纤维化药物。
[0003] 膜腺纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中 寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最 有重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-Yu Meng et al.， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物ΠI和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗膜腺纤维化活性 进行了评价，其具有抗膜腺纤维化活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物ΙΠ 和化合物IV组成，该组合物 中化合物ΠI和化合物IV的质量百分数分别为65 %和35 %。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗膜腺纤维化作用。本发明的药学 上可接受的盐具有同样的药效。
[0009] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物Schiglautone A的制备
[0011] 化合物Schiglautone A(I)的制备方法参照i^in-Yu Meng等人发表的文献(Fan-化 Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0012]
[0013] 实施例2 Schiglautone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08邑），1，2-二漠乙烧(7.520邑，40.00111111〇1)和61111的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄氏 度揽拌化。她之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然后 对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除溶 剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.0，v/v)，收 集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(508mg，71%)。
[001引 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl3.40(s，lH)，6.10(s，lH)，5.63(s，lH)，5.53(s，lH), 3.85(d，J = 11.2Hz，4H)，3.52(d，J=10.8Hz，4H)，2.96(s，lH)，2.20(s，lH)，2.16(s，2H)， 2.00(s，lH)，1.84(d，J=13.9Hz，4H)，1.69(s，lH)，1.58(dd，J = 22.2,8.5Hz，4H)，1.51(s， lH),1.47(s,lH),1.26(dd J = 9.1,4.4Hz,4H), 1.21 (s,lH), 1.08-0.98(m,4H), 0.96-0.94 (m，9H)，0.94-0.85(m，6H).
[0016] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s)，51.90(s)，45.77(s)，40.67(s)，38.57(s)，38.32(s)，35.04(s)，33.55(s)，33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M-扣-calcd for C34也巧r206:715.2032;found 715.2027.
[001 引
[0019] 实施例3 Schiglautone A的0-(吗嘟基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.5mmol)，舰化钟（168mg，1 .Ommol)和吗嘟（3484mg，40mmol)，混合物加热回流4h。反应结束 后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥 去溶剂即得到化合物ΠI的栋色粉末(247.5mg，68 % )。
[00別]1h NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl5.28(s，lH)，6.10(s，lH)，5.55(s，lH)，5.30(s，lH), 3.53(s，細），3.46(d，J = 4.5Hz，4H)，2.98(s，lH)，2.52(d，J = l.細z，4H)，2.45(s，8H)，2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m, 3H)，1.46(s,IH),1.31(s，lH)，l.26(dd，J=19.5,10.甜z，4H),1.04-0.92(m，10H),0.89 (s，3H)，0.87(d，J = 20.0Hz，3H)，0.82(s，3H).
[0022] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.29(s),208.87(s),169.90(s),160.93(s),143.32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(s),52.54(s),51.71(s),45.61(s),40.48(s),38.38(s),38.16(s), 34.85(s),33.36(s),29.67(s),28.80(s),26.53(s),25.32(s),23.87(s),22.13(s),20.88 (s),20.38(s),19.82(s),18.51(s),17.93(s),14.89(s).
[0023] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C4抽69化〇8:729.5054;found:729.5051。
[0024]
[00巧]实施例4 Schiglautone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的合成
[0026] 将化合物II(358mg，0.5mmol)溶于15mL乙腊，加入无水碳酸钟(0.345g，2.5mmol)， 舰化钟(0. 〇84g，0.5mmo 1)和二乙醇胺（1.0514g，1 Ommo 1)，混合物加热回流化。反应结束后 将反应液倒入冷水中，用二氯甲烧萃取Ξ次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涂，无 水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油酸/丙酬100:1，v/v)，得到 Schiglautone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的淡黄色固体(0.199g,52% )。
[0027] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl7.77(s，lH)，6.00(s，lH)，5.40(s，lH)，5.20(s，lH), 3.37(d，J=17.8Hz，4H)，3.28(s，W)，2.87(s，lH)，2.51(d，J = 6.5Hz，4H)，2.43(s，8H)， 2.24(s，2H),2.06(d，J=12.7Hz，2H),1.76-1.68(m，5H)，1.57(s，1H),1.53-1.39(m,細）， 1.36(s，IH)，1.24(s，IH)，1.20-1.14(m,3H)，1.11(s，lH)，0.94-0.82(m，10H)，0.80(s，3H), 0.76(s，3H)，0.72(d J = 20.0Hz，3H).
[002引"C NMR(125MHz，DM