可硬化的多部分丙烯酸组合物的利记博彩app
【专利说明】可硬化的多部分丙烯酸组合物
[0001 ] 本发明涉及包含不透福射填充剂(radiopacifying filler)的可硬化的多部分液 体丙烯酸组合物，具体地但不排外地涉及具有至少两个液体部分的丙烯酸组合物，所述至 少两个液体部分在被混合在一起之后彼此反应以形成硬化成固体的水泥，例如骨水泥，涉 及容纳多部分组合物的至少两个管的注射器或填缝枪以及产生多部分组合物的方法。
[0002]通过将丙烯酸类聚合物和单体混合在一起形成的可硬化的组合物在广泛范围的 应用中是有用的。特定的效用见于牙科应用、医学应用、粘合剂应用和建筑应用中，在这些 应用中此类材料已经被使用超过40年。
[0003] 牙科应用包括义齿基托(denture base)、义齿基托板(denture base plate)、义 齿内衬(denture liner)、义齿修复、定制托盘、用于牙冠(crown)和齿桥(bridgework)的饰 面、人造牙、用于天然牙的饰面和修复以及牙恢复性填料。医学应用包括用于骨腔的骨水 泥，例如假体水泥、颜水泥以及在椎体成形术（vertebroplasty )和椎体后凸成形术 (kyphoplasty)中的脊椎水泥。另外的应用包括在体外(extra-corporeal ly)硬化并且然后 可以被引入体内的成形的物品的产生。
[0004] 可硬化的丙烯酸组合物通常包括固体组分和液体组分。固体组分包括从聚合物颗 粒形成的粉末和(如果合适的话)另外的添加剂，例如聚合引发剂和催化剂、填充剂、颜料以 及着色剂。液体组分包括一种或更多种液体单体和另外的添加剂，例如加速剂 (accelerator)和稳定剂。当准备好使用时，将固体组分和液体组分混合在一起以形成液体 或半固体糊状物，其在聚合引发剂和加速剂的作用下，增大粘度并且硬化成固体。
[0005] 然而，有关液体第一部分和液体第二部分的研究也已经开始进行。这样的两部分 组合物可以允许该两个部分的更容易的混合。W098/24398(Lautenschlager等人)描述了通 过将两个液体组分混合在一起制备的低孔隙度的骨水泥体系。每个液体组分由在MMA单体 中的PMMA的溶液组成，并且一个溶液包含引发剂(例如，ΒΡ0 )，而另一个溶液包含活化剂(例 如，DMPT)。此体系具有有限的储存稳定性、相对高的聚合放热以及增大的收缩率的缺点，增 大的收缩率是通过制备该溶液所需的必要地较高水平的MMA产生的。
[0006] W02010/005442(Hasenwinkel等人)试图通过将交联的PMMA珠并入到该溶液中，克 服这些缺点中的一些。然而，有限的储存稳定性的缺点依然存在。
[0007] US2011/0054392和EP 2，139,530(Nies)描述了用于包含两个组分的活性成分的 改进的释放的植入物材料。第一组分包含聚合物粉末和ΒΡ0引发剂的混合物，该混合物通过 添加水、表面活性剂(例如吐温80)以及水溶性聚合物(例如，羧甲基淀粉)被制成稳定的不 沉降的糊状物。第二组分包含溶解在MMA单体中的PMMA加 DMPT加速剂的溶液。将每个组分装 载至双室注射器的单独的隔室并且通过压制通过静态混合器混合。高的水含量提供最终的 硬化的产物的高的孔隙度，这有助于活性成分的改进的释放。然而，在最终水泥中，相对高 的孔隙度(典型地，约16%以及更高)产生降低的机械性质的缺点，例如对于常规的骨水泥 不可接受的降低的抗压强度。
[0008] 另外的现有技术文献De Wi jn，J·Biomed.Mater · Res · Symposium,第7期，第625-635页（1976 )、US 4，093，576，Boger等人、J · Biomed · Mat · Res · Part B : App 1 i ed Biomaterials,第86B期，第2部分，第474-482页（2008)以及W02004/071543讨论了在骨水泥 体系中的水的包括，但不是为了经由双室注射器递送和通过压制通过静态混合器混合的目 的。
[0009] De Wijn在J·Biomed.Mater·Res·Symposium,第7期，第625-635页（1976)中和在US 4,093,576中描述了常规的聚合物粉末与呈粉末形式的胶凝剂，例如羧甲基纤维素(CMC)的 混合。然后，添加单体以形成水泥料团（cement dough)，随后是水的添加以产生与CMC的胶 凝化。然后，将获得的混合物固化以形成多孔材料。据说多孔材料的开孔结构允许随时间组 织侵入(tissue invasion)以用周围的结缔组织或骨进一步锚固植入物。然而，相比于常规 的骨水泥，该材料的多孔性再次产生降低的机械性质的缺点。
[0010] Boger等人在J.Biomed.Mat ·Res ·PartB: Applied Biomaterials，第86B期，第2部 分，第474-482页（2008)中和Bisig等人在W02004/071543中描述了用于骨质疏松的骨的可 注射的低模量PMMA骨水泥。该体系由三个组分组成，即常规的两个组分骨水泥的粉末组分 和液体组分、加透明质酸的水溶液。被宣称具有与人类松质骨的机械性质接近的机械性质 的多孔材料结果明显地低于常规的骨水泥的机械性质。
[0011] 不透辐射填充剂，例如硫酸钡在传统上可以被添加至第一部分或第二部分、或两 者中的固体-液体骨水泥组合物。然而，填充剂颗粒的引入具有还降低硬化的组合物的机械 性质，例如弯曲性质（flexural property)、拉伸性质和疲劳性质（fatigue property)的倾 向。因此，将不透辐射填充剂引入到液体-液体两部分组合物中还带来明显的机械性质难 题。
[0012] 当将液体第一部分和液体第二部分混合，例如通过连接至注射器或填缝枪的双隔 室的静态混合器混合时，如果液体中的一个或两个的粘度太高或液体的粘度明显地彼此不 同，则出现另外的问题。
[0013] 该问题的一个解决方案是降低较高的聚合物含量液体部分的粘度并且使其更接 近地匹配包含较低聚合物或单体的液体部分的粘度。
[0014] 粘度可以通过增加在液体部分中的液体载体(例如，水)的量来降低。然而，在反应 的两部分丙烯酸组合物中的较高水平的水增加孔隙度的量并且因此还降低最终骨水泥的 机械性质。不透辐射填充剂当其被使用时趋向增大粘度，这又另外使此粘度问题恶化。
[0015] US 4,500,658公开了关于某些类型的金属填充剂，例如铅箱、银合金、金和1 %凝 结的汞齐(set amalgam)的问题是它们在插入物和树脂之间的界面处引起使材料弱化并且 断裂的应力集中（stress concentration)。
[0016] 另一方面，外部附接至珠的重金属化合物是不便利的。此外，有人指出，在树脂中 致使其不透辐射的高水平的硫酸钡是必需的，但在这些水平下，对材料的强度有负面影响。 该文献描述了使用悬浮聚合，填充剂可以被封装且均匀地被分散在珠中。珠被认为在生物 医学应用中对生物医学材料和装置着色是有用的。提出一个实例是将珠颗粒混合到用于固 体-液体义齿组合物的干粉末中。珠在组合物中使用之前可以被碾碎。具有公开的单体的混 合物意指珠的大部分被溶解在单体中，从而允许被封装的不透辐射颜料分散在单体中。因 此，该文献仅仅教导了将不透明剂(opacifer)递送至最终聚合物的基质的方式。然而，没有 提及的是将珠颗粒用在液体-液体体系中以及这样做的任何优点。
[0017] EP0218471教导了并入到甲基丙烯酸乙酯珠的硫酸钡不透辐射剂可以给出关于在 固体液体体系中的甲基丙烯酸正丁酯单体的改进的机械性质。没有提及通过封装在丙烯酸 类聚合物珠颗粒内降低不透辐射填充剂颗粒的浓度的可能性，他们也没有提及当其仅被用 作骨水泥粉末的组分时对液体-液体骨水泥体系的粘度的任何影响。此外，在混合之后，珠 聚合物被认为几乎完全被溶解在单体中，使得没有意图保持封装在最终产物中。
[0018] 本发明的目的中的一个或更多个是提供上文问题中的一个或更多个的解决方案。
[0019] 令人惊讶地，可硬化的液体-液体多部分组合物和其产生方法已经被发现，在不依 靠有害的方法，例如增加作为液体载体的水的量的情况下，引入不透辐射填充剂而不明显 影响硬化的组合物的机械性质并且还不明显增大包含不透辐射填充剂的液体部分的粘度。 有利地，因此，组合物被提供有改进的机械性质，例如改进的弯曲性质、拉伸性质和疲劳性 质。
[0020] 根据本发明的第一方面，提供了一种可硬化的多部分丙烯酸组合物，所述可硬化 的多部分丙烯酸组合物包含储存稳定的液体第一部分、储存稳定的液体第二部分以及任选 地第三或另外的液体部分，这些部分是可操作的以在将这些部分混合在一起之后形成硬化 成固体的水泥，组合物还包含丙烯酸单体组分、引发剂组分、丙烯酸类聚合物颗粒以及不透 辐射填充剂，引发剂组分以在与丙烯酸单体组分混合和/或活化之后有效使丙烯酸单体组 分聚合的量存在，其特征在于不透辐射填充剂中的至少某些被封装在液体部分中的丙烯酸 类聚合物颗粒内和/或被吸附在液体部分中的丙烯酸类聚合物颗粒上。
[0021] 如所指示的，组合物可以包括多于两个部分，例如引发剂组分可以被储存在单独 的第三部分中，但本文为了方便，本发明的任何方面中的多部分丙烯酸组合物通常仅是两 部分组合物，即没有第三部分或另外的部分。
[0022] 丙烯酸类聚合物颗粒组合物可以包括丙烯酸类聚合物颗粒的两个或更多个子群。 通过一种或更多种性质，例如分子量(MW)、分子量分布、孔隙度、（共聚单体)单体残余物的 特性和分布、粒度、粒度分布和/或类型、残余的引发剂的存在或不存在以及残余的引发剂 (如果存在）的量和类型，子群可以大体上区别于其他子群。如果存在丙烯酸类聚合物颗粒 的两个或更多个子群，它们因此可以是一个或更多个类型，例如悬浮聚合的、乳液聚合的、 溶液聚合的和/或分批聚合的。通常，如果是悬浮聚合的、本体聚合(bulk polymerize)的或 溶液聚合的，则子群作为聚合物珠存在，而如果是乳液聚合的，则子群作为乳液颗粒存在， 该乳液颗粒可以被聚结在一起、被凝聚在一起或是单独的。
[0023]储存稳定的液体第一部分和储存稳定的液体第二部分优选地在0°C和30°C之间， 更优选地在18°C至25°C之间，最优选地在20°C至23°C之间以及在任何情况下典型地在标准 大气压范围下被储存和被反应。从将液体第一部分和液体第二部分混合制备水泥可以以将 被本领域技术人员理解的各种方式进行，例如通过手动混合或通过将单独的部分注射通过 静态混合器进行。
[0024] 典型地，引发剂组分以有效地完全使单体组分聚合的量存在。例如，有效地至少使 85 % w/w的单体组分，更典型地至少90 % w/w，最典型地95 %-98 % w/w的单体组分聚合。此 外，引发剂组分可以以超过将有效地完全使单体组分聚合的量存在。
[0025] 具有被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的丙烯酸类聚合物颗粒可以在液体 第一部分和/或液体第二部分中的液体载体中存在。液体载体可以是水或其他液体，例如单 体、有机溶剂、增塑剂、液体聚合物、稀释剂，更典型地，水或丙烯酸单体。
[0026] 在这方面，将理解，本发明的丙烯酸单体通常作为液体存在并且因此丙烯酸单体 可以是用于丙烯酸类聚合物颗粒和不透辐射填充剂的液体载体。然而，在本发明的优选的 方面，用于丙烯酸类聚合物颗粒和被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的液体载体不 同于单体，更优选地是用于具有被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的丙烯酸类聚合 物颗粒的大体上非溶剂化的载体（substantially non-solvating carrier)，最优选地是 水。因此，根据本发明的任何方面的特征部分，优选地，不透辐射填充剂中的至少某些被封 装在液体部分中的悬浮液中的丙烯酸类聚合物颗粒内和/或被吸附在液体部分中的悬浮液 中的丙烯酸类聚合物颗粒上。
[0027] 悬浮液意指呈非溶剂化的形式并且包括分散体和乳液。
[0028] 在这方面，对于液体部分可能的是丙烯酸单体组分，如果其用聚合物来饱和使得 丙烯酸类聚合物颗粒可以悬浮于其中而不溶剂化，然而丙烯酸类聚合物，通常，非溶剂化的 液体载体被用于具有被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的颗粒。
[0029] 典型地，在组合物中以及因此典型地也在最终的硬化的组合物中存在的、总的不 透辐射填充剂的至少25%w/w被封装在丙烯酸类聚合物颗粒内和/或被吸附在丙烯酸类聚 合物颗粒上，更典型地至少50 % w/w，最典型地至少75 % w/w这样被封装和/或被吸附。
[0030] 因此，在组合物中以及因此典型地也在最终的硬化的组合物中的、不透辐射填充 剂的在20%w/w和100%w/w之间，更典型地在30%w/w和100%w/w之间，最典型地在60%w/w 和100%w/w之间被封装在丙烯酸类聚合物颗粒内和/或被吸附在丙烯酸类聚合物颗粒上。 虽然对于被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的水平优选的是被保持在最终的硬化的 组合物中，然而可以存在载体颗粒在单体中的一些溶解并且相应地，在可选方案中，在最终 的硬化的组合物中的、被封装在丙烯酸类聚合物颗粒内和/或被吸附在丙烯酸类聚合物颗 粒上的不透福射填充剂的水平是在10%w/w和100%w/w之间，更典型地在20 %w/w和95 %w/ w之间，最典型地在50%w/w和90%w/w之间。
[0031] 典型地，在本发明的可硬化的多部分组合物中的不透辐射填充剂的水平是在1 % w/w和50%w/w之间，更典型地在5%w/w和40%w/w之间，最典型地在6.5%w/w和30%w/w之 间。优选地，不透辐射填充剂以被封装在丙烯酸类聚合物颗粒内或被吸附在丙烯酸类聚合 物颗粒上所指定的组合水平存在。典型地，不透辐射填充剂以在硬化的水泥（即完全聚合的 产物）中的被封装在丙烯酸类聚合物颗粒内或被吸附在丙烯酸类聚合物颗粒上所指定的组 合水平或大约该组合水平存在。因此，被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂应当优选地 不被释放到基质单体中并且因此典型地以在可硬化的组合物的液体部分中的悬浮液中的 丙烯酸类聚合物颗粒中或在其上所指定的组合水平存在。然而，在混合期间，被吸附的不透 辐射填充剂的某些可以移动到单体中，并且此外，聚合物颗粒中的某些可以溶解因此将不 透辐射填充剂释放到基质单体中。因此，在最终的硬化的水泥中存在的被封装的不透辐射 填充剂的水平可以从上文的组合水平被降低多达40%，更典型地多达20%。
[0032] 有利地，在最终的硬化的产物中的高水平的封装还通过将具有比具有被封装的 和/或被吸附的不透福射填充剂的子群的平均粒度(average particle size)低的平均粒 度的丙烯酸类聚合物颗粒的一个或更多个子群并入到组合物中来实现。这些较低平均粒度 的丙烯酸类聚合物颗粒的平均粒度典型地是<30μπ?，更典型地<20μπ?，最典型地〈ΙΟμL?。典型 的较低平均粒度的子群范围是0.01-30μπι，更典型地0.02-20μπι，最典型地0.1-10μπι。此类较 低平均粒度的子群可以在可硬化的组合物的任何液体部分中存在，但通常保持远离单体使 得它们在混合之后优先地溶解在单体中，从而防止或降低具有被封装的和/或被吸附的不 透辐射填充剂的子群的溶解。因此，具有被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的较大平 均粒度的丙烯酸类聚合物颗粒在单体中不溶解或在单体中不溶解至与较低平均粒度的子 群相同的程度。
[0033]因此，在乳液颗粒的情况下，较低平均粒度的子群的Z平均粒度优选地是在Ο.ΟΙμπι 至2μηι，更优选地0 · 02μηι至Ιμπι，最优选地0 · 05μηι至0 · 5μηι，尤其0 · Ιμπι至0 · 45μηι范围内。
[0034]在珠颗粒的情况下，较低平均粒度的子群的平均粒度(mean particle size)优选 地是在1_30μπι，更优选地2-20μπι，最优选地2.5-15μπι范围内。
[0035] 虽然任何丙烯酸类聚合物颗粒都可以被用作较低平均粒度的子群，但优选的是如 本文定义的乳液颗粒被使用。
[0036] 具有被封装的和/或被吸附的不透辐射填充剂的子群的平均粒度优选地是在ΙΟμπι 至ΙΟΟΟμηι，更优选地20μηι至600μηι，最优选地25μηι至200μηι范围内。通常，在这样的范围内，这 应当被视为指的是平均粒度。
[0037] 通常，本文平均粒度通过适于被表征的颗粒的大小的技术来确定。因此，较低平均 粒度的子群可以使其平均粒度通过不同于其正在比较的子群的技术来表征。然而，这在相 关子群的平均粒度是清楚地可区分的情况下是合适的。在平均粒度是相对接近的情况下， 可以合适的是仅使用相同的技术。例如，亚微米颗粒可以通过其Ζ平均粒度来表征，而>10μπι 的颗粒可以通过其平均粒度来表征。在lwn和1 Ομπι之间的颗粒可以通过任一测量法来表征 并且如果用于比较的两个子群都落在此范围内，那么相同的技术应当被采用。因此，在本文 中，乳液颗粒优选地通过其Ζ平均粒度来表征并且珠颗粒优选地通过其平均粒度来表征。
[0038] 优选地，较低平均粒度的子群粒度充分地低于具有被封装的和/或被吸附的不透 辐射填充剂的子群粒度以延迟后者在单体中的溶解。优选地，平均粒度低于较大的颗粒的 平均粒度的至少10 %。
[0039] 尽管有以上所述，但对于某些不透辐射填充剂还可能的是在组合物和/或硬化的 水泥中以不被封装和/或吸附在丙烯酸类聚合物颗粒中或上(例如在液体第一部