药物组合物的利记博彩app
【专利说明】药物组合物 发明领域
[0001] 本发明提供了药物组合物，其包含通过将等电点为5.8至8.5的胰岛素、胰岛素类 似物、衍生物或代谢物与等电点为4.0至5.7的一种或多种胰岛素、胰岛素类似物、衍生物或 代谢物组合形成的可容易分离的分子聚集体以及任选地一种或多种赋形剂，其中所述分子 聚集体具有约5wii至约20wii的平均粒径。本发明还提供了用于制备所述双相制剂的方法以 及所述双向制剂在治疗糖尿病病症中的用途。
[0002] 发明背景
[0003]葡萄糖为身体的所有细胞产生能量和维系生命的单糖。人类在其血液中始终需要 最低水平的葡萄糖以保持存活。身体产生血糖的主要方式通过食物消化。当人不能从食物 消化中获得充足的葡萄糖时，葡萄糖由组织中的储备物产生且由肝脏释放。身体的葡萄糖 水平主要由胰岛素调控。胰岛素为胰腺天然分泌的肽激素。胰岛素有助于葡萄糖进入身体 细胞以提供重要的能量来源。
[0004] 糖尿病是以异常高水平的血糖和不足水平的胰岛素为特征的疾病。糖尿病为在糖 尿病和尿崩症中具有过量的尿排泄物的人类病症的通用术语。糖尿病(DM)为存在于人类中 具有许多影响的主要慢性疾病。由长期糖尿病引起的一些并发症为失明、肾衰竭和截肢。胰 岛素依赖型糖尿病(IDDM)占所有情况的糖尿病的10至15%。
[0005] 胰岛素注射剂是开处方用于患有糖尿病的患者。胰岛素为控制血液中葡萄糖水平 的天然激素。在健康人群中，随着血糖浓度升高，胰腺释放胰岛素至血液中。升高的血糖水 平在进餐之后出现，并且通过胰岛素分泌的相应增加而被迅速地补偿。胰岛素在将过量的 血糖转化成糖原并且将其储存在肝脏中起重要作用。
[0006] 由于在19世纪20年代引入了胰岛素，在改善糖尿病的治疗中已作出持续进步。为 有助于避免极端的糖血症水平，糖尿病患者经常实践多种注射疗法，从而将胰岛素与每次 膳食一起施用。
[0007] 胰岛素为51个氨基酸的多肽，其被分成2条氨基酸链:具有21个氨基酸的A链以及 具有30个氨基酸的B链。所述链通过两个二硫键桥彼此连接。胰岛素制备剂已被用于糖尿病 治疗多年。
[0008] 传统上，短效的常规胰岛素制剂或它的中效鱼精蛋白胰岛素制剂被用于治疗患有 糖尿病的患者。随时间的推移，研发了新的胰岛素类似物和衍生物。胰岛素类似物和衍生物 在一个或多于一个氨基酸位置和/或氨基酸链长度上不同于人胰岛素。
[0009] 许多胰岛素、胰岛素类似物和衍生物是市场中可购得的。常用的胰岛素、胰岛素类 似物或胰岛素衍生物类型被分类为：
[0010]速效胰岛素类似物（餐前）：例如门冬胰岛素（Novolog? )、赖脯胰岛素（ Humalog?)、赖谷胰岛素(Aprida?)、速效人胰岛素(Viaject?)。这些类似物在施用5至15 分钟内开始起作用并且在3至4小时为有效的。
[0011]短效胰岛素(餐前）：例如常规胰岛素（Humulii，或NovolinK)。常规胰岛素在施 用之后30分钟内开始起作用并且作用时间持续约5至8小时。
[0012]中效胰岛素:例如低精蛋白锌胰岛素（Isophane insulin)、门冬精胰岛素、$负脯鱼 精蛋白胰岛素。它在施用之后1至3小时起作用。它的作用持续时间在16至24小时变化。 [0013]长效胰岛素(基础）：例如甘精胰岛素和地特胰岛素（Insulin detemir)。这两种类 似物在1至2小时内开始起作用并且它们的作用持续时间在约12至约24小时变化。
[0014]混合的胰岛素:例如NPH和常规胰岛素的混合物。存在具有不同比例的混合的胰岛 素的几个变化。这些混合的制备剂的起效时间为约30分钟。混合的胰岛素包括相同类型的 胰岛素。两种不同类型的胰岛素不能被混合，即赖脯胰岛素不能与地特胰岛素、门冬胰岛素 或甘精胰岛素混合。混合的赖脯胰岛素制剂仅可以包括常规赖脯胰岛素和赖脯鱼精蛋白胰 岛素-两种形式的赖脯胰岛素。
[0015] 具有加速的起效时间的胰岛素类似物描述于EP0214826、EP0375437和EP0678522 中。EP0124826尤其涉及B27和B28的取代。EP0678522描述了胰岛素类似物，其在位置B29具 有多种氨基酸，优选为脯氨酸，但不能为谷氨酸。
[0016] EP0375437包括在B28具有赖氨酸或精氨酸的胰岛素类似物，其可以在B3和/或A21 任选地另外地被修饰。在EP0419504中，公开了防止化学修饰的胰岛素类似物，其中B3的天 冬酰胺以及位置A5、A15、A18或A21中的至少一个另外的氨基酸被修饰。在W0 92/00321中， 描述了位置B1-B6的至少一个氨基酸被赖氨酸或精氨酸替换的胰岛素类似物。根据W092/ 00321，该类型的胰岛素具有持久的作用。
[0017] 理想地，外源性胰岛素以将产生下述血浆分布的时间和剂量施用，所述血浆分布 模拟正常个体中内源性胰岛素的血浆分布。上市的用于胰岛素替代的天然存在的胰岛素的 胰岛素制备剂在胰岛素的来源(例如牛胰岛素、猪胰岛素、人胰岛素或者另外的哺乳动物或 动物胰岛素)上是不同的，以及组成也不同，由此作用概况(起效时间和作用持续时间）可受 到影响。内源性胰岛素的血浆分布可以通过不同胰岛素制备剂的组合获得。天然存在的胰 岛素制备剂以及显示出改进的动力学的胰岛素衍生物或胰岛素类似物的制备剂已上市一 段时间。通常，与餐前胰岛素一起给予基础胰岛素以便模拟胰岛素的正常内源性血浆分布 以及提供更好地控制膳食后的糖水平。
[0018] 在市场中可购得两种基础胰岛素-甘精胰岛素和地特胰岛素。甘精胰岛素Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32)-人胰岛素(基础胰岛素)具有持久的作用持续时间。将其每天注 射一次并且与其它长效胰岛素相比，区别在其平缓的血清分布以及与其相关的夜间低血糖 症危险的降低（Schubert-Zsilavecz等，2:125-130(2001)) 〇
[0019] 其由Sanofi Aventis以商品名Lantus出售。Lantus以酸性、澄清溶液注射并且由 于其在皮下组织的生理pH范围内的溶液性质沉淀为稳定的六聚体缔合物。两种Lantus制剂 为市售可获得的。
[0020] ? 3ml筒组合物
[0021] ? 10ml小瓶组合物
[0022] 3ml筒组合物包含100IU的（3.6378mg)甘精胰岛素、锌、间甲酚、甘油和注射用水。 所述组合物的pH被调节至pH 4.(LlOml小瓶组合物包含100IU的甘精胰岛素、锌、间甲酚、甘 油和注射用水。通过添加盐酸和氢氧化钠水溶液，所述组合物的pH被调节至pH 4.0。
[0023]速效胰岛素包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。速效胰岛素非常迅速地 开始起作用，即施用30分钟。因此，它们被用于有效地控制膳食后糖水平的增加。这些类似 物被用于治疗1型(胰岛素依赖型)糖尿病和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病。门冬胰岛素通常 与另一长效胰岛素一起给予。
[0024] "NovoLog?的上市组合物包含100IU的门冬胰岛素、甘油、苯酚、间甲酚、锌、磷酸 氢二钠二水合物、氯化钠和注射用水。所述组合物的pH被调节至pH 7.2至7.6。
[0025] Humalog⑧的上市组合物包含100IU的赖脯胰岛素、甘油、磷酸氢二钠、间甲酚、 氧化锌、苯酚和注射用水。所述组合物的pH被调节至pH7.0-8.0。
[0026] Aprida?的上市组合物包含iooiu的赖谷胰岛素、间甲酚、氨三丁醇、氯化钠、聚 山梨醇酯20和注射用水。所述组合物的pH被调节至PH7.3。
[0027] Novo Nordisk已配制了长效基础胰岛素、德谷胰岛素（insulin degludec)和速效 胰岛素类似物、门冬胰岛素(B28Asp人胰岛素)的可溶的共制剂。Ryzodeg为用于皮下(s.c.) 注射的首个完全可溶的即用型胰岛素产品。
[0028] 以多次每日注射或通过胰岛素栗给予的基础-餐前胰岛素疗法为用于实现1型糖 尿病的最佳血糖控制的糖尿病治疗的支柱。已做出将不同类型的胰岛素混合于一个注射剂 中的尝试以便减少每天施用于患者的注射次数。发明家已针对将长效与速效胰岛素混合在 一起的速效膜岛素和基础膜岛素(甘精膜岛素，Lantus ;sanof i-aventis; sanof i-aventis， 获得自 http : //www. lantus ? com/hcp/closing ? aspx;地特胰岛素rDNA来源，商标名称 Levemir药物插入物;Novo Nordisk，Bagsvaerd，Denmark)发布了一些警告。
[0029] 尽管存在制造商对胰岛素制剂的警告，但一些患者和儿科执业医师还会在注射前 将基础胰岛素和餐前胰岛素在一个注射器中混合。此类警告的原因在于当不同等电点(pi) 的胰岛素在注射器中混合时，会产生不可控的沉淀并且难以预测沉淀混合物的精确剂量和 作用时间。
[0030] 已知的速效胰岛素类似物和纯胰岛素的pi为5-5.5,因此呈溶液形式包含它们的 制剂在碱性范围中，即7.0至8.0,然而甘精胰岛素的pi高于6.5,因此Lantus的制剂在酸性 范围中，即pH 3.8-4.2。甘精胰岛素不能与任何其它种类的胰岛素，如短效或速效胰岛素混 合，因为甘精胰岛素的pi不同于其它胰岛素类似物或衍生物。无现有技术公开包含具有含 有限定粒度的可容易分离的分子聚集体的不同等电点的胰岛素组合的稳定制剂。
[0031] 存在公开了基础胰岛素与速效胰岛素类似物的组合/混合以及包含组合的药物组 合物的许多现有技术。
[0032] Kaplan W等(2004)公开了混合的甘精胰岛素和短效胰岛素类似物对葡萄糖控制 的作用。作者推断将甘精胰岛素与赖脯胰岛素或门冬胰岛素在相同注射器中混合以及分开 甘精胰岛素的剂量或每天两次给药不会影响短期血糖分布。（Diabetes Care.2004年11月； 27(11):2739-40)
[0033] Fiallo-Scharer R等(2006)公开了与接受分开注射的儿童相比，将甘精胰岛素与 速效胰岛素类似物在相同注射器中混合的儿童在血糖控制中不存在显著差异。（J Pediatr.2006年4 月；148(4):481-4.)
[0034] Hassan K等(2008)公开了用每天给定两次的与速效胰岛素类似物混合的甘精胰 岛素进行的血糖控制在最近诊断的1型糖尿病中似乎比标准疗法更显著有效。此外，其通过 允许患者将甘精胰岛素与速效胰岛素类似物混合而减少患有糖尿病的儿童的注射疼痛和 负担。（Pediatrics 2008; 121: e466-e472 ?)
[0035] Evans等（2011)公开了甘精胰岛素或地特胰岛素不适于与其它胰岛素类似物混 合，因为该混合基本上改变了它们的药代动力学性质。
[0036] Nicolucci，（20