一种胶体果胶铋药物合物及其质量控制方法
【专利说明】-种胶体果胶祕药物合物及其质量控制方法 [0001 ]技术领域设及一种胶体果胶祕药物组合物的制备及其质量控制方法 技术背景
[0002] 胶体果胶祕为一种果胶与祕生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜 保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醒酸甲醋、D-半乳糖醒酸祕和D-半乳糖醒酸钟的 结构片段形成的高分子化合物W及生物大分子酸根形成的新的祕盐类化合物。
[0003] 胶体果胶祕能在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中形成凝胶，具有较强 的胶体特性，与溃瘍表面具有很强的亲和力，促进溃瘍的愈合和炎症的消失，亦能刺激黏膜 上皮细胞分泌粘液和杀灭幽口螺杆菌，可在胃粘膜上形成一层牢固的保护膜，增强胃粘膜 的屏障保护作用，其显著特点在于胶体特性及与受损伤胃肠粘膜和胃肠疾病的致病菌幽口 螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此粘附性粘附作用的强弱，对受损伤胃肠粘膜保护作用和 杀灭HP的作用呈正比关系，即此选择性粘附作用越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对幽 口螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽口螺旋杆菌，越有利于胃肠溃瘍的愈合和炎症 的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。与其它胶态祕制剂比较，胶体果胶祕的胶 体特性好，为胶体碱式构祿酸祕钟的7.4倍。而且祕属微毒类物质，祕吸收后分布于身体各 处，W肾最多，肝次之，而胶粘性好的胶态祕制剂，血祕于治疗中上升缓慢，吸收少，可减少 因祕蓄积而对肝肾的影响。因此，胶体果胶祕的临床治疗效果与其特性黏数有关。
[0004] 胶体果胶祕的高选择粘附性作用不仅取决于祕离子，而更大程度也决定于与其结 合的酸根，祕离子含量与果胶酸根含量的比例决定其胶体特性，对受损肠胃的粘膜、幽口螺 杆菌的高选择性粘附作用。半乳糖醒酸为果胶酸根降解后的单体，酸和碱能将连接半乳糖 醒酸的糖巧键断裂，使其由半乳糖醒酸聚合体变为半乳糖醒酸单体，测定胶体果胶祕中半 乳糖醒酸的含量，W控制祕离子和果胶酸根的比例，增强胶体果胶祕的胶体特性和治疗效 果具有重要意义。
[000引另外，由于祕属微毒类物质，大多数化合物在消化道中难吸收，不溶于水，仅稍溶 于组织液。祕吸收后分布于身体各处，W肾最多，肝次之。大部分胆存在体内的祕，在数周W 至数月内方可由尿排出。因此必须严格控制祕每次的服用量，尽量减少祕蓄积而中毒，参照 含量均匀度要求，检查其中有效物质的含量均匀度。
[0006] 目前在胶体果胶祕制剂的制备中主要参照标准为《中国药典》2010年版二部关于 胶体果胶祕规定，其检测标准主要为新药转正标准中关于胶体果胶祕的质量检测方法和标 准，W上运些标准中仅对阳离子祕的含量进行控制，未对与疗效有关的指标等做出规定。
[0007] WS1-(X-104)-96Z胶体果胶祕新药转正标准规定了原料药胶体果胶祕的药品标 准，但对于胶体果胶祕药物组合物的标准，不同的剂型，其标准不同，疗效也不同。
[000引申请号为201110300984.1的中国专利提出了胶体果胶祕药物组合物的质量检测 方法，针对现行的胶体果胶祕及其药物制剂的质量控制方法存在对与疗效有关的指标质控 不够严谨，W致产生对疗效较差的产品可控性查的问题。增加了特性黏数、均匀性、半乳糖 醒酸含量测定项目及指标，有效的保证产品的临床疗效，但未对其中各技术参数做更为细 致的研究，W至于本领域技术人员无法更进一步提高胶体果胶祕的疗效。
【发明内容】
[0009] 所述的目的在于提供一种胶体果胶祕药物组合物，其剂型为干混悬剂；
[0010] 所述的另一个目的在于提供一种胶体果胶祕药物组合物的质量控制方法，弥补现 有技术中对于胶体果胶祕制剂(干混悬剂)对于质量控制和检测标准的空白，提高胶体果胶 祕制剂的质量，为产品临床用药的安全、有效提供保证。
[0011] 为实现所述的目的，可W通过W下方式实现：
[0012] 所述胶体果胶祕药物组合物的成分及含量配比如下：
[0013] 重量份为130-160份原料药胶体果胶祕（W祕计），重量份为420-460份的填充剂， 重量份为10-20份的絮凝剂，其中填充剂可选甘露醇，絮凝剂可选憐酸氨二钢。
[0014] 所述中还可加入甜菊素，澄油香精中的一种或两种，作为矫味剂。
[0015] 优选的，所述各组分的重量比为：
[0016] 胶体果胶祕（W祕计)150份;甘露醇455份;憐酸氨二钢15份。
[0017] 所述的技术方案为：
[0018] 提供一种胶体果胶祕药物组合物，并对所述胶体果胶祕药物组合物的特性黏数， 半乳糖醒酸含量，祕离子含量均匀度中的任一个或者几个指标进行控制。
[0019] 其中，所述药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录VI G黏度测定法中的第=法进行测定，其数值为不低于1000。
[0020] 该药物组合物特性黏数的测定方法为:精密称取胶体果胶祕干混悬剂50mg，置于 100mL容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂 烙玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计（《中国药典》 2010年版二部附录VIG黏度测定法中的第=法)的球B内，将黏度计垂直固定于恒溫(25°C± 0. TC)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口 1、3各接一乳胶管，夹住管 口3的胶管、自管口 1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3,再放 开管口 1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线mi下降至测定线m2 处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品 溶液的流出时间（T);取经3号垂烙玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同， 为纯水的流出时间(To);计算特性黏数h]。
[0022] 式中C为供试品溶液中祕的浓度，g/ml。
[0023] 所述胶体果胶祕药物组合物半乳糖醒酸含量按照《中国药典》2010年版二部附录 VII A电位滴定法测定。
[0024] 半乳糖醒酸含量的测定方法为:取重量差异项下的内容物约5.Og,精密称定，置烧 杯中，加60%乙醇-盐酸（20: l)150ml，揽拌10分钟，转移至恒重的滤器(30~60ml的垂烙相 蜗或布氏漏斗）中，用上述溶液洗涂6次，每次15ml，继续用60%乙醇洗至滤液不显氯化物反 应，再加乙醇20ml洗涂，残渣在105 °C分别干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/ 5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力揽拌器上，揽拌 使分散均匀，加酪献试液5滴，加氨氧化钢滴定液(0.5mol/L)20.0 ml，揽拌15分钟后，加盐酸 滴定液(〇.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VII A)用氨氧化钢滴定 液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氨氧化钢滴定液体积。每1ml氨氧化钢滴定液(0.5mol/L)相 当于97.07mg的半乳糖醒酸。
[0025] 控制每1.46g胶体果胶祕干混悬剂中半乳糖醒酸的含量不低于0.4g，半乳糖醒酸 的转移率为96-102 %。
[0026] 所述胶体果胶祕药物组合物祕离子含量应为标示量的90-110%，祕离子的含量均 匀度A+1.80S为不大于5。
[0027] 所述的胶体果胶祕药物组合物照《中国药典》2010年版二部附录X E含量均匀度方 法测定，其中祕离子含量的测定方法为，取所述胶体果胶祕药物组合物10袋，每袋1.46g，分 别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(浓硝酸与水的体积比为1:2) IOml，加热使溶解，再加水 300ml与二甲酪澄指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钢滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。 每1ml的乙二胺四醋酸二钢滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的祕(Bi);
[0028] 求10袋药物组合物祕离子含量的平均值和标准差S，W及标示量与均值之差的绝 对值AU= 1100-平均值I )，计算A+1.8S的数值。其所得结果应符合（中国药典2010年版二部 附录XE含量均匀度)规定。
[0029 ]所述胶体果胶祕药物组合物还具有W下指标：
[0030] 含果胶祕W祕(Bi)计算，应为标示量的90.0%~110.0% ;
[0031 ]【性状】所述药物组合物为微黄色粉末或颗粒;气芳香，味甜。
[0032] 【鉴别】（1)取所述药物组合物的细粉适量（约相当于祕〇.75mg)，加水IOml,揽拌， 用稀硫酸酸化，加10 %硫脈溶液数滴，即生成深黄色。
[0033] (2)取所述药物组合物的细粉适量(约相当于祕1.5mg )，加水2 5m 1，揽拌，用稀硫酸 3~5滴酸化后，生成絮状沉淀，加舰化钟试液，即生成黄色至栋黄色沉淀。
[0034] (3)取所述药物组合物的细粉适量(约相当于祕15mg)，加热水IOml，揽拌均匀，放 冷，加乙醇IOml,即发生胶凝。
[0035]【检查】碱度取所述药物组合物的细粉适量（约相当于祕15mg)，加水100mL，振摇， 依法测定（中国药典2010年版二部附录VIH)，pH值应为8.5~10.5。
[0036] 干燥失重取所述药物组合物，在105°C干燥至恒重，减失重量不得过2.0% (中国药 典2010年版二部附录ML)
[0037] 沉降体积比取所述药物组合物的细粉约相当于祕15mg，加水100ml，用力振摇1分 钟，静置1小时，应符合规定（中国药典2010年版二部附录I 0)。
[0038] 所述其他应符合口服混悬剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录I 0)〇
[0039] 所述优选的，所述胶体果胶祕药物组合物的指标为：
[0040] 1)所述药物组合物中，含果胶祕，W祕Bi计算，应为标示量的90.0%~110.0% ;
[0041 ] 2)所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒;气芳香，味甜；
[0042] 3)所述药物组合物碱度pH值应为8.5~10.5，
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