新藤黄酸peg化纳米脂质载体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 新藤黄酸纳PEG化米脂质载体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 新藤黄酸(Gambogenic acid, GNA式.1-1)系藤黄科植物藤黄（Garcinia hanburyi化ok.f.)所分泌出的干燥无定形树脂--藤黄中的一种活性成分，其具有抗癌 谱广，抗癌活性强，在原药材中含量高，提取工艺简单，成本低廉等特点；但新藤黄酸水溶性 差，静脉给药后易对血管产生较强的刺激性，出现红肿、坏死等不良反应，限制了它在临床 上的应用。因此需要用到纳米载药系统对其进行包裹，W期有效地提高新藤黄酸的溶解度， 降低刺激性，延长药物在体内的作用时间W及局部聚集量。
[0003] 新藤黄酸分子式；〔3化7化，分子量631. 0,结构式：
式.1-1 GNA结构式 化C与传统的纳米载体一样，在进入循环系统后易被机体视为外来异物而被单核巨瞻 系统（mononuclear phago巧te system,MPS)所吞瞻，大部分运送至肝脏和脾脏等MPS丰富 的部位，少量被肺、骨髓及肾摄取，在很大程度上缩短了纳米粒进入循环系统的时间，进而 减少了纳米粒和肿瘤组织接触的时间。
[0004] 长循环纳米脂质载体是近年来发展起来的新型载体，即通过对纳米粒表面的的改 性，达到逃避的识别，吞瞻作用而延长纳米粒在体内循环的时间。在纳米粒表面引入聚 己二醇（polyet的Iene glycol,阳G)的长链是目前最常见的修饰纳米粒方法之一，PEG是 被抑A认可的可用多种给药途径的安全性药用辅料，通过物理或者化学的方法，采用含PEG 材料对纳米粒表面进行修饰，能够吸附更多的水分子增加了纳米粒表面的水化层，由于水 化层的增加，纳米粒能够逃避MPS的识别和吞瞻，减少蛋白水解酶的水解作用，延长纳米粒 在体内循环的时间，同时PEG链具有较好的柔初性，在水层中能够自由摆动，具有增加空间 位阻的作用，从而提高纳米粒的稳定性。
【发明内容】
[0005] 针对上述现有技术，本发明提供新藤黄酸的新剂型载体一新藤黄酸PEG化纳米 脂质载体，新藤黄酸PEG化纳米脂质载体可W克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、 稳定性差、包封率低、体内作用时间短等现象，新藤黄酸PEG化纳米脂质载体载药量更高、 性能更稳定，体内循环作用时间更长。本发明的另一目的在于提供制备新藤黄酸PEG化纳 米脂质载体的方法。
[0006] 本发明将新藤黄酸包裹于类脂核中，既增加了新藤黄酸的溶解度，减小血管刺激 性，同时增加了制剂的化学性质稳定，延长了纳米粒在体内的循环时间，增加了纳米粒和肿 瘤组织的接触机会。
[0007] 为实现上述目的，本发明提供了新藤黄酸阳G化纳米脂质载体，其基本上由治疗 有效量的新藤黄酸、固体脂质材料、液态脂质、乳化剂、长循环辅料和注射用水组成。
[0008] 具体而言，在上述技术方案中，本发明提供的新藤黄酸PEG化纳米脂质载体含有 下列成分： 新藤黄酸 5-IOmg 固态脂质 10-160mg 液态脂质 0. l-40mL 脂溶性乳化剂 0-120mg 水溶性乳化剂 10-400mg 长循环辅料 l-25mg 注射用水 加至适量 所述固态脂质材料为单硬脂酸甘油脂，硬脂酸，H硬脂酸甘油醋，H月桂酸甘油醋，H 肉豆護酸甘油醋，葵酸甘油醋，PEG-2硬脂酸，錄蜡醇踪搁酸醋，蜂蜡，二月桂酸甘油醋，十六 醇、胆酱醇油酸醋、卵磯脂中的任意一种或任意两种的混合物。
[0009] 所述液态脂质材料为辛葵酸甘油H酸醋，大豆油，辛葵酸甘油醋，油酸，花生油，H 油酸甘油醋，杏仁油聚己二醇-6-醋的一种或任意两种的混合物。
[0010] 所述的乳化剂包括脂溶性乳化剂和水溶性乳化剂，所述的脂溶性乳化剂选自磯脂 类，其包括卵磯脂，卵黄磯脂及其混合物，脂肪酸山梨坦类，聚山梨醋类及其任意组合；所述 水溶性乳化剂选自聚氧己帰聚氧丙帰共聚物类，聚氧己帰脂肪酸醋类，聚氧己帰脂肪醇離 类，藏糖脂肪酸类及其任意组合。
[00U ] 所述长循环辅料为PEG分子量为1000-10000化的硬脂酸醋、PEG分子量为 lOOO-lOOOODa维生素 E玻巧酸醋，PEG硬脂酸醋与分子量为200-10000Da的阳G的混合物， Myr j类，化ij类，PEG-二硬脂醜基磯脂醜己醇胺、PEG-二踪搁醜磯脂醜胆碱、PEG-二踪 搁醜磯脂醜己醇胺，神经节巧脂，聚丙帰醜胺，壳聚糖，聚己二醇聚十六烷基腊基丙酸醋，分 子量为200-10000Da的阳G、PVP或PVA及其任意组合，优选的是，该阳G修饰的脂类为阳G 分子量为1000-5000化的硬脂酸脂或维生素 E聚已二醇玻巧酸醋，优选的是，该PEG修饰的 脂类为PEG分子量为1000 -SOOODa的硬脂酸脂或维生素 E聚已二醇玻巧酸醋。
[0012] 本发明提供的新藤黄酸PEG化纳米脂质载体，具有W下优点： 1. 本发明提供的新藤黄酸纳米脂质载体提高新藤黄酸的溶解度，降低血管刺激性，延 长药物在体内的作用时间W及局部聚集量，进而提高药物在体内的生物利用度； 2. 本发明的制剂可克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排，包封率低、体内作用时 间短等现象，新藤黄酸PEG化纳米脂质载体载药量更高、性能更稳定，体内作用时间更长并 可稳定胆存； 3.与新藤黄酸的乳剂、脂质体相比，本发明的制剂通过长循环辅料纳米粒表面进行修 饰，有助于避免体内肝脾网状内皮系统的吞瞻，且具有缓释功能，可W延长药物在体内的循 环时间。
[0013] 本发明还提供了新藤黄酸PEG化纳米脂质载体的制备方法，该方法包括W下步 骤： (1) 将新藤黄酸、固态脂质材料、液态脂质、脂溶性乳化剂、长循环辅料溶于有机溶剂 中，该有机溶剂选自二氯甲焼，氯仿，丙丽，甲醇，己醇，己離，四氨巧喃或异丙醇及其任意组 合，然后通过高温挥发除去有机溶剂，并加热至（68 + 2) C烙融W构成有机相； (2) 将水溶性乳化剂溶于注射用水中，并加热至（68 + 2) °C，W构成水相； (3 )在（68 ± 2 ) C的温度下，在揽拌下将有机相注入水相中，W制备初乳； (4)对所述的初乳进行低温固化处理，从而制得新藤黄酸纳米脂质载体。
【具体实施方式】
[0014] 实施例一新藤黄酸PEG化纳米脂质载体，其组成为： 新藤黄酸佑酷）1〇111邑，单硬脂酸甘油醋佑1巧12〇111邑，硬脂酸64)4〇111邑，中链脂肪酸 (MCT) 40mg，卵磯脂（LP) 300mg，泊洛沙姆 188 (F68) 400mg，吐温 80 灯80) 200mg，聚己二醇硬 脂酸醋40 (PEG40) IOmg,注射用水20mU无水己醇5mU固化冰水30mL，乳化时间化，固化时 间Ih ;该方法得到的新藤黄酸纳米脂质载体的包封率为72. 51%，粒径为163. 6nm。
[0015] 实施例二新藤黄酸PEG化纳米脂质载体，其组成为： 新藤黄酸（GNA) IOmg,单硬脂酸甘油醋（GM巧lOOmg，硬脂酸（SA)SOmg,中链脂肪酸 (MCT)35mg，卵磯脂（LP)400mg，泊洛沙姆 188(F68)300mg，吐温 80 灯80) 150mg，聚己二醇硬 脂酸醋40 (PEG40) IOmg,注射用水20mU无水己醇5mU固化冰水30mL，乳化时间化，固化时 间化；该方法得到的新藤黄酸纳米脂质载体的包封率为74. 48%，粒径为159. Inm。
[0016] 实施例H新藤黄酸PEG化纳米脂质载体，其组成为： 新藤黄酸（GNA) IOmg,单硬脂酸甘油醋（GM巧80mg，硬脂酸（SA)40mg，中链脂肪酸 (MCT) 50mg，卵磯脂（LP) 350mg，泊洛沙姆 188 (F68) 400mg，吐温 80 灯80) 200mg，聚己二醇硬 脂酸醋40 (PEG40) IOmg,注射用水20mU无水己醇5mU固化冰水30