用于婴儿过度啼哭的益生菌的利记博彩app【专利说明】用于婴儿过度啼哭的益生菌[0001]本发明涉及医药、微生物和营养领域，且具体而言涉及基于戊糖片球菌细胞的新的益生菌组合物。由于其生物功能性，组合物特别可用于改善婴儿中的过度啼哭。[0002]发明背景[0003]过度啼哭（excessivecrying)是婴儿生命的前12个月中访视儿科医生的最常见原因之一。其发生率可以达到高达40%的数值。啼哭持续超过3个月的婴儿在学龄(schoolyears)中有不利后果的风险，包括焦虑、攻击性、活动过度、变态反应、睡眠障碍及以后岁月中甚至更多的不良心理健康的风险。过度啼哭不仅对于婴儿，而且对于父母以及一般对于家庭生活质量都是一项严重问题。过度啼哭导致父母筋疲力尽，并且具有许多不利的后果，包括难以集中（difficultieswithconcentration)、丧失耐心（lossofpatience)、挫折、感觉无能（feelingofincompetence)、害怕伤害孩童、母乳喂养的早期停止和与其孩童的面对面交流减少。此外，在一些情况中，挫折可以导致一些有害行为来使啼哭停止，诸如拍击或摇动孩童。[0004]尽管婴儿啼哭通常与明显的疾病状况有关，但是过度阵发性啼哭可以由于未知病因学的不同状况(例如婴儿绞痛)在表面健康且营养充足的婴儿中没有清楚原因而表现。关于此类状况的起源和它们应当如何限定，很少有一致。然而，已经提出了它们可以完全由胃肠障碍，诸如肠不成熟、痉挛性结肠、食物超敏感性、改变的肠微生物区系(microbiota)和气体生成引起。[0005]传统上，不同药物疗法已经在用于减少啼哭和烦躁(fussing)，尤其是在"绞痛婴儿(colickyinfant)"。最常用的药物之一是西甲硅油（simethicone)，但是临床试验的结果不确定。已经显示了基于盐酸双环胺（dicyclominehydrochloride)或西托溴铵(cimetropiumbromide)的其它治疗是更有效的，但是可能导致不想要的副作用，这限制了其使用，尤其是在小于6个月龄的婴儿中。[0006]已经提出了草药治疗法(remedy)作为备选，尽管科学证据不足。显示了商品化组合物ColiMil?1(具有来自母菊(Matricariarecutita)、茴香(FoenicuIumvulgare)和香蜂草(Melissaofficinalis)的植物提取物)在双盲安慰剂对照临床试验中缩短啼哭时间。相反，已经报告了洋薄荷(Menthapiperita)提取物对于治疗婴儿绞痛是无效的。此外，已经在评估草药补充物的几项研究中鉴定出几种副作用，包括呕吐、嗜睡（sleepiness)、便秘和食欲缺乏。[0007]已经报告了设计为克服食物变态反应的婴儿配方乳品（即具有低乳糖含量或部分水解的乳清蛋白的配方乳品)减少啼哭事件。然而，这些配方乳品可以使其过度啼哭主要与食物变态反应有关的那些婴儿受益。还已经提出了高纤维或富含纤维的配方乳品为一种可能的治疗，但是在与标准配方乳品相比时，尚未发现症状的显著差异。[0008]基于异常肠微生物区系可以促成过度啼哭状况的假设，已经出现了对作为有希望的治疗的益生菌(probiotics)的极大兴趣。益生菌定义为"活的微生物，其在以某些量摄取后发挥超出固有基础营养的健康益处"。几种乳酸细菌和来自双歧杆菌属(Bifidobacterium)或乳杆菌属(LactobaciIlus)的物种是益生性的，这暗示了已经显示了它们促进特定的健康益处。益生性细菌必须满足与毒性缺乏、存活力、粘附和有益效果相关的几个要求。这些益生性特征是菌株依赖性的，即使在相同物种的细菌中。因此，找到发挥期望益生性功能的那些菌株是重要的。[0009]已经研究了仅少数用于治疗过度啼哭的益生性组合物。已经研究了包含鼠李糖乳杆菌(LactobaciIlusrhamnosus)GG、鼠李糖乳杆菌LC705、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)Bbi99和费氏丙酸杆菌shermaniiJS亚种（Propionibacteriumfreudenreichiissp.shermaniiJS)的益生性配方乳品的效力，在啼哭模式上没有令人满意的结果(Mentula,S.etal·"Microbialcompositionandfecalfermentationendproductsfromcolickyinfants-Aprobioticsupplementationpilot"，MicrobialEcologyinHealthandDisease2008，￥〇1.20，11〇.1，口口.37-47)。另一项研究评估了富含31口1^-乳清蛋白的且补充益生菌的配方乳品（鼠李糖乳杆菌、婴儿双岐杆菌（Bifidobacteriuminfantis))对绞痛的影响。配方乳品降低喂养相关的胃肠副作用、应激性和兴奋，但是在啼哭持续时间中没有发现差异（Dupont，C·etal·"A-Lactalbumin-EnrichedandProbiotic-SupplementedInfantFormulainInfantswithColic:GrowthandGastrointestinalTolerance'，EuropeanJournalofClinicalNutrition2010，vol.64，no.7，pp.765-767)。已经在W02007142596中披露了罗伊乳杆菌（LactobacillusreuterDDSM17938用于治疗绞痛相关过度啼哭的有益效果^测定了此菌株的效力，对婴儿啼哭具有有利的结果（Savino，F.etal."Lactobacillusreuteri(AmericanTypeCultureCollectionStrain55730)versusSimethiconeintheTreatmentofInfantileColic:AProspectiveRandomizedStudy^Pediatrics2007,vol.119,no.I:el24-el30；Savino,F.etal,LactobacillusreuteriDSM17938inInfantileColic:ARandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrial"Pediatrics2010，vol·126，no.3:e526~e533；Szajewska,H.etal,LactobaciIIusreuteriDSM17938fortheManagementofInfantileColicinBreastfedInfants:ARandomizedjDouble-BlindjPlacebo-ControlledTrial"，JournalofPediatrics2012,vol.162,no.2,pp.257-262)，但是不能改善肠生物多样性（Roos，S.etal."454PyrosequencingAnalysisonFaecalSamplesfromaRandomizedDBPCTrialofColickyInfantsTreatedwithLactobacillusreuteriDSM17938"，PLoSONE2013，vol.8，no.2，e567101-5)。[00i0]在关于具有绞痛的婴儿的肠微生物区系的研究的最近文章中，已经提出了过度啼哭可能是由于较高的病原体水平及抗炎性乳酸杆菌的减少所致的增加的炎性引起（DeWeerthjC.etal,IntestinalMicrobiotaofInfantsWithColic!DevelopmentandSpecificSignatures^Pedriatrics2013,vol.131,Number2，e550_e558)〇[0011]W02007142596披露了罗伊乳杆菌DSM17938菌株由于其促进大量的抗炎性细胞因子IL-IO的能力而可用于治疗婴儿绞痛。[0012]戊糖片球菌（Pediococcuspentosaceus)和乳酸片球菌（Pediococcusacidilactici)通常在蔬菜和肉类的发酵中使用，并且在饲料中作为食物防腐剂添加以抑制食物腐败性细菌和食物传播性病原体的生长。然而，认为市场上没有基于戊糖片球菌在人中用作益生菌的产品。[0013]已经披露了植物衍生的戊糖片球菌菌株作为干扰素-gamma和白介素IL-12p70的分泌水平的诱导物，以及卵清蛋白致敏的小鼠肾细胞中的IL-4生成的抑制剂。因此，该细菌可以有效刺激免疫活性，并且显示由于此类促炎性细胞因子的诱导所致的变应性抑制效果(Jonganurakkun，B·etal·''PediococcuspentosaceusNB~17forprobioticuse"，JournalofBioscienceandBioengineering2008vol.106,IssueI,p.69-73)。[00M]在相同方向上，IgarashiT.2010公开了菌株戊糖片球菌(KKM122)强烈诱导促炎性细胞因子IL-12的生成（IgarashiT.''StudyoftherelationshipbetweenchangesinlacticacidbacterialcellcomponentsandstimulationofIL_12productionundersalt-stressedconditions"，Bioscience,BiotechnologyandBiochemistry2010,74，pp.2171-2175)。[0015]Vitalietal.2012披露了属于不同物种的48种乳酸细菌菌株调控27种免疫介质(细胞因子、趋化因子和生长因子)合成的能力的研究。在此类免疫介质中，准备测定法以检测IL-10。用经LPS刺激的Caco-2和PBMC细胞进行测定法。结果指示了刺激了少数趋化因子。所有菌株显著刺激具有促炎性活性的免疫介质（IL-17、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和干扰素-gamma)，接着是细胞因子IL-lbeta、趋化因子干扰素-gamma诱导的蛋白-10(IP-10)、细胞因子IL-6和趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-Ialpha(MIP-Ialpha)。仅少数菌株增加具有抗炎性活性的细胞因子合成。在测试的菌株中，从番茄分离的戊糖片球菌菌株刺激细胞因子IL-lbeta、IL-4、IL-17和干扰素-gamma，而非IL-10。基于免疫调控活性，在此研究中不选择此菌株作为新的益生菌候选物以进一步表征(Vitali，B.etal."Novelprobioticcandidatesforhumansisolatedfromrawfruitsandvegetables"，FoodMicrobiology2012,31(1),pp.116-125)〇[0016]因此，清楚的是过度阵发性啼哭对于父母双方和婴儿可以具有立即且非常严重的后果。因此，需要安全且有效的组合物和治疗。在此领域中，可以认为益生菌是目前疗法的一种有希望的备选，但是需要进一步研究。[0017]发明概述[0018]本发明要解决的问题是提供可用于改善婴儿中的过度啼哭的新的组合物和治疗法。[0019]解决办法基于新的戊糖片球菌菌株，本发明人已经发现了该戊糖片球菌菌株具有可用于改善婴儿中的过度啼哭的相关生物功能性。[0020]首先重要的是注意到益生性配制剂中最常使用的细菌来自乳杆菌属和双歧杆菌属。因此，片球菌属在用作益生菌方面是非常罕见的，且对于儿童甚至更不常见。[0021]如上文提及，现有技术已经描述了过度啼哭可以由升高的病原体水平以及抗炎性乳酸杆菌的减少所致的升高的炎性引起。还已经描述了罗伊乳杆菌DSM17938(源自罗伊乳杆菌ATCC55730)可用于通过其促进大量抗炎性细胞因子白介素-IO(IL-IO)的能力而治疗婴儿绞痛。因此，似乎增加IL-10量的能力与啼哭的改善相关。[0022]然而，认为现有技术尚未描述具有此特征的戊糖片球菌菌株。实际上，相关现有技术描述了具有与本发明完全处于相反方向的特征的戊糖片球菌菌株。因此，诱导IL-10生成的能力不是戊糖片球菌细菌的内在或固有特征。例如，IgarashiT.2010披露了一种戊糖片球菌菌株(KKM122)，其强烈诱导促炎性细胞因子IL-12的生成，从而引起炎症，这是与本发明相反的效应。此外，Vitalietal.2012披露了一项广泛的研究，其实现包括IL-10在内的27种免疫介质的测定。然而，仅少数菌株增加了具有抗炎性活性的细胞因子的合成，并且尽管从番茄分离的戊糖片球菌菌株刺激细胞因子IL-lbeta、IL-4、IL_17和干扰素-ga_a，但它对IL-IO没有影响。相关的是提到Vitalietal.2012中用于测定IL-IO的测定法非常类似于本文中描述的，但是明显的是，Vitalietal.2012中没有鉴定具有诱导IL-10的能力的戊糖片球菌菌当前第1页1 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