一种触变型抗球虫混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种触变型抗球虫混悬剂及其制备方法，所述触变型抗球虫混悬剂为 口服混悬剂，属于兽用抗球虫药领域。
【背景技术】
[0002] 球虫病是一种寄生虫病，在大范围高密度饲养的畜禽中发病率较高。球虫病是由 寄生虫Eimeria(艾美耳）引起的。Eimeria的生命周期大约是4-7天。寄生虫在小肠内成倍增 殖导致组织损伤，降低采食量和饲料中养分的吸收率，脱水和血液损失，导致畜禽肉蛋生产 出现严重损失。动物机体在接触病原后能迅速的产生免疫力，并产生对再感染的保护性，因 此球虫病大多只爆发于幼年动物中。然而，艾美耳球虫各个虫种之间没有交叉免疫，很容易 爆发由不同虫种引起的球虫病。现代规模化和封闭式的养殖模式更使运种生活史短，使疾 病难W控制，常规的药物预防、消毒和疫苗防疫效果很弱。
[0003] 妥曲珠利，化学名为1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-S氣甲基硫代)苯氧基]苯基-1,3， 5-S嗦-2，4，6-S酬，简称为甲基S嗦酬，又名托S嗦，百球清，属于S嗦酬类衍生物。分子 式为Cl曲4F3N3O4S，分子量为425.4，妥曲珠利为白色结晶性粉末，无臭，烙点194心不溶于 水，微溶于乙醇、可溶于聚乙二醇、丙二醇、乙酸乙醋、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亚讽 (DMSO)、四氨巧喃(THF)、碳酸二乙醋、甲苯等有机溶剂。妥曲珠利为S嗦类广谱抗球虫药， 可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫，毒性低，不易产生耐药性，对球虫发育的各个阶段均 有作用，主要用于畜禽球虫病的防治。其对鸡堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫 和火鸡腺艾美尔球虫、鸭球虫均有良好的抑杀作用，不影响禽类生长发育和对球虫免疫力 的产生。对兔的肝球虫和肠球虫W及仔猪的抱球虫感染也有很好的疗效。
[0004] 地克珠利属S嗦苯乙腊化台物，化学名为2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氨-3， 5-二氧代-1，2,4-S嗦-2(3H)-基)苯乙腊，为新型、高效(每吨饲料只要加 Ig该化合物）、低 毒(过量50倍未发现中毒现象)抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。另外对多种球虫有预防治疗 作用，也可用于防止避免鸭、鹤譜、火鸡、碟及兔得球虫病。地克珠利是一种全新的人工合成 的非离子携带型抗球虫药物，该产品对鸡的六种主要艾美尔球虫的抗球虫指数均在180W 上，属高效抗球虫药物，还具有低毒、广谱、用量小、安全范围广、无停药期、无毒副作用、无 交叉耐药性、不受饲料制粒过程的影响等特点。本品可W长期添加于饲料中，屠宰前无需停 药。
[0005] 癸氧哇醋为类白色或微黄色结晶性粉末，化学名称为6-癸氧基-7-乙氧基-4-径基 哇嘟-3-簇酸乙醋，癸氧哇醋(decoquinate)是一种非常有效的哇诺酬类畜禽用抗球虫药， 它主要通过在初期阶段抑制子抱子发育，中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用。
[0006] 妥曲珠利、地克珠利和癸氧哇醋等抗球虫药存在很大的弱点，就是其属于水难溶 性药物。目前，妥曲珠利药物的剂型主要有预混剂、粉剂、溶液剂（CNl839845A)、微乳剂 (CNl Ol 33690 1A)、纳米混悬剂（CNlO 1947201A)等；地克珠利药物的剂型有预混剂 (CN1460485A)、溶液剂（CN1875983A、CNl 839879A、CNlO 1642460A、CNlO 1972262A、 CN102327268A等）、可溶性粉（CNlO 166991 IA)、微乳剂（CNlO 1 152 183A)、混悬剂 (〔^019048584、〔化020001004);癸氧哇醋药物的剂型有预混剂、溶液剂(〔^01129371八、 CN102106814A)、可溶性粉（CNlO 1606908A、CNlOl590055A、CNlO 1933930A)、混悬剂 (CN101496786A、CN102008435A)，上市的产品W粉剂和溶液剂居多，考虑到畜禽类群体给药 操作的方便性，在兽药临床应用中常采用混饲、饮水、注射等给药方式。由于妥曲珠利、地克 珠利和癸氧哇醋等抗球虫药临床用量低，与食物预混时不易混匀，且病态中的畜禽采食较 少，从而使疗效降低或摄入过多而产生不良反应。溶液剂饮水给药时由于药物溶液多含有 机溶剂，混饮给药易产生结晶或沉淀，导致动物不能充分摄取足够的药物。而微乳剂和纳米 混悬剂制备成本偏高、临床推广存在一定的局限性。
[0007] 混悬剂是指难溶性固体药物W微粒状态分散于液体介质中而形成的非均相液体 制剂。混悬技术是解决难溶药物溶解和吸收问题的较好方法，但一般的混悬剂容易沉降，沉 降后再分散性差，是混悬剂稳定性存在的关键问题，且易导致分剂量不准确，而影响疗效或 产生不良反应。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种触变型抗球虫混悬剂，该混悬液 成本低、稳定性高、疗效显著、环境友好的剂型。
[0009] 本发明的另一目的是提供一种上述触变型抗球虫混悬剂的制备方法。
[0010] 本发明的目的可W通过W下措施达到：
[0011] -种触变型抗球虫混悬剂，其为口服混悬剂，它由如下质量体积含量(g/lOOmL)的 组分制成： 抗球虫药 OJ~20,0g 触变型助悬剤 0.1~5.0g 助息剂 0~5.0g 润湿剂 0.1~20.0径
[001^ 表面活性剂 0.1~5.0g 絮凝剂 0.1~6.0g 防腐剂 0飢~0:部 稳定剂 （U~10.0g 水 朱M.:个100mL
[0013] 其中，所述抗球虫药可选用现有技术中的多种具有抗球虫作用的药物化合物，本 申请中优选采用妥曲珠利、地克珠利和癸氧哇醋中的一种或几种。
[0014] 本发明中的固体物粒径控制为0.1~20WI1的颗粒，优选粒径分布为1~15WI1。
[0015] 触变型混悬剂与普通混悬剂相比稳定性更高。触变型混悬剂具有优良的触变性： 静止放置时，混悬液保持高粘度，药物沉降缓慢或几乎不沉降，保证了药物的混悬状态和含 量均匀；使用时轻摇即可混匀，混悬液呈现溶液的良好流动性，便于倾倒及分剂量，使用方 便。我们在研制妥曲珠利、地克珠利和癸氧哇醋的混悬剂时，采用适宜的触变型助悬剂为抗 球虫混悬剂提供触变性，并添加适宜种类和量的辅料，经合理的制备工艺而制得一种稳定 的触变型抗球虫混悬剂。
[0016] 本发明中的触变型助悬剂包括但不限于娃酸儀侣、硬脂酸侣、黄原胶、微晶纤维 素、簇甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、径丙甲基 纤维素中的一种或几种;优选微晶纤维素、簇甲基纤维素钢、黄原胶中的一种或几种;触变 型助悬剂优选的质量体积含量为0.5~5. OgAOOml。
[0017] 本发明中的助悬剂包括但不限于甘油、琼脂、西黄著胶、阿拉伯胶、海藻酸钢、聚乙 締化咯烧酬、卡波姆、娃皂±、斑脱±中的一种或几种，主要为触变型抗球虫混悬剂提供适 当的粘度;助悬剂的质量体积含量为0~5.Og/lOOml，即本触变型抗球虫混悬剂中可W不包 括助悬剂，在一种优选方案中，助悬剂的质量体积含量为0.1~5.0 %。
[0018] 本发明中的润湿剂包括但不限于乙醇、1，2-丙二醇、甘油、S乙醇胺、PEG200~600 中的一种或几种，主要为触变型抗球虫混悬剂中的药物提供适当的分散性;润湿剂优选的 质量体积含量为0.5~20.0 gAOOml。
[0019] 本发明中的表面活性剂包括但不限于二甲基硅油乳液、吐溫20~80、司盘20~80、 月桂醇硫酸钢、辛下醋横酸钢、十二烷基横酸钢、泊洛沙姆、卡波姆、乳化剂OP中的一种或几 种，帮助触变型抗球虫混悬剂中的药物均匀分散;表面活性剂优选的质量体积含量为0.1~ 5. Og/lOOmlO
[0020] 本发明中的絮凝剂包括但不限于巧樣酸、巧樣酸盐、酒石酸盐、酒石酸氨盐、憐酸 盐、氯化物中的一种或几种;絮凝剂优选的质量体积含量为0.1~6. Og/lOOml。
[0021] 本发明中的防腐剂包括但不限于尼泊金甲醋、尼泊金乙醋、尼泊金丙醋、尼泊金下 醋、脱氨乙酸钢、丙酸钢、苯甲酸、苯甲酸钢、山梨酸、山梨酸钢、山梨酸钟中的一种或几种， 防腐剂的质量体积含量为0.0 l~0.5g/100ml。
[0022] 本发明中的稳定剂包括但不限于交联聚维酬、气相二氧化娃中的一种或两种，稳 定剂的含量为0.1~10.0 gAOOml;所述水为纯化水。
[0023] 絮凝剂和稳定剂为触变型抗球虫混悬剂的触变混悬提供稳定性。
[0024] 本发明还提供了一种上述触变型抗球虫混悬剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0025] (1)取部分水，加入触变型助悬剂和助悬剂揽拌，膨化，得到均匀分散的溶液A;
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