含喹唑啉环壳聚糖衍生物及制备方法和生物活性的利记博彩app
【技术领域】
[0001 ]本发明属于含喹唑啉环壳聚糖衍生物及其制备方法和生物活性。
【背景技术】
[0002] 近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑 制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在 医药方面，如商品化的抗肿瘤药物11'68 83(201839)、1&1'〇6￥3(031-774)、抗高血压药哌唑嗪 (Prazosin)和多沙唑嗪(Doxazosin)、消炎药丙喹酮、利尿药甲苯喹酮等分子结构中均存在 喹唑啉环。喹唑啉类化合物还表现出抗疟、抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗肿瘤和抗HI V活 性，部分喹唑啉酮类化合物还具有镇静催眠和利尿功能。喹唑啉类化合物具有如此广泛的 生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。为了寻找喹唑啉类化合物的作 用位点，Lim等（Lim, J. K. ; Negash, K. ; Hanraham, S. M. ; VanBrocklin , H. F. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191)以 PD 153035为先导化合物，用两种不同的方法合成了两个带[I125]放射性标记的喹唑啉化合 物，用带分光光度计检测器的HPLC测定其纯度，测得目标化合物对EGFR-TK的IC 5q分别为 0.025和0.006 nmol/L，其抑制EGFR的活性优于153035;并测定了其放射活性，通过放射 性跟踪测定，找到了作用位点。2002年Lee等（Lee, J. Y.; Park, Y. K.; Seo，S. H.; Yang, B. S.; Park, H.; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem. 2002, 335 (10)，487-494.)报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂--7-取代-[1，4]二氧六 环[2，3-g]喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCTl 16细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激 酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等(Ballard P， Bradbury R H, Harris C S, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (6), 1633-1637)设计合成了 一类对EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目标化 合物的IC5Q在2 nmol/L以下。2007年Wissner等（Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L, et al. Bioorg. Med. Chem. , 2007, 15 (11), 3635-3648)报道了一类新型4-醌胺喹唑 啉化合物对EGFR表现出良好的抑制作用，部分目标化合物的I C5q可达2.6 nmo I/L。Gong等 (Gong G, Xie Y, Liu Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (4), 1191-1194)报道了一类2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉类化合物，与以往发现的喹唑啉类化合物 能阻断NF-kB传导活性不同，此类化合物能促进NF-kB的传导活性。
[0003] 2012年，Juvale等人（Juvale K, Wiese M. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012，22: 6766-6769.)设计并合成了一系列4-芳胺喹唑啉类化合物，分别用 N〇2、CN、CF3对喹唑啉环上C-4位的芳胺进行修饰，测试结果表明，在合成的目标产物中，某化 合物具有最高的抑制活性，IC5Q值在0.10-0.16 ymol/LeFatmah等人(Fatmah A M, Ghada S, Shahenda M, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 47: 65-72.)设计并合成了一系列噻唑并[2,3-b]喹唑啉类化合物，该课题组将所有目标产物在NCI (美国国家癌症研究所)做了60种癌细胞的体外抗癌活性测试，部分目标化合物的活性是5- 氣尿啼啶（5-FU)的7-9倍。Hu等人（Hu S J, Xie G J, Zhang D X，et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012，22: 6301-6305.)设计并合成了一系列喹唑啉芳 胺混合冠醚类化合物作为EGFR抑制剂，部分目标化合物表现出优异活性，对EGFR的IC 5q值均 为2 nmol/L，对酪氨酸磷酸化的IC5Q值均为45 nmol/L。
[0004] 2013年Li 等人（Li S L，Wang X，He Y，et al · European Journal of Medicinal Chemistry, 2013，67: 293-301)设计并合成了新的氮芥类喹唑啉化合物，并 对其做了 5种癌细胞(HepG2、SH-SY5Y、DU145、MCF-7和A549)和一种人类细胞(GES-l)的体外 抗癌活性测试，发现在HepG2的移植瘤模型中，某化合物在对癌细胞的生长抑制过程中，体 内毒性控制很低，展现出极大的药用意义。Zhang等人(Zhang L, Fan C W, Guo Z R, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 69: 833-841.)设计并合成了 一系列拉帕替尼（Lapatinib)类衍生物。与拉帕替尼相比，部分化合物对BT-474和NCI-N87 这两种细胞具有更强的抑制活性，进一步研究发现，此类化合物在体内抑制能力强效的原 因是它自身优秀的水溶性和口服生物利用度。Zhang等人（Zhang X，Peng T，Ji X，et al · Bioorganic & Medicinal Chemistry，2013，21: 7988-7998 ·)设计并合成了一系列 4_芳胺-6-取代喹唑啉类化合物，并考察了该类化合物的EGFR抑制活性和构效关系。研究结 果表明，该系列化合物均表现出良好的生物抑制活性，IC 5q值的范围在0.024-1.175 ymol/L 之间。
[0005] 2014年，Barbosa等人（Barbosa M L C，Lima L M，Tesch R，et al · European Journal of Medicinal Chemistry，2014，71: 1-14.)设计并合成了一系列新型的2-氯-4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR和VEGFR-2的双重抑制剂，测试结果表明，对EGFR和VEGFR-2 的最好的 IC5Q 值分别为 0.90 ymol/L和 1.17 ymol/UWaiker 等人（Waiker D K, Karthikeyan C, Poongavanam V, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 1909-1915.)设计并合成了新型的4-芳胺喹唑啉类衍生物，并以阿尔茨海默病的蛋白 激酶的潜在抑制剂进行测试评估，测试结果表明，某化合物对于CLKl和GSK_3a/i3可作为有 设计和开发价值的双重抑制剂，对阿尔茨海默病也有潜在的治疗应用。Chae等人(Chae J L, Kwang-Seok 0, Jae D H, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014，24: 4080-4083.)发现的小分子EphA2抑制剂中，一系列含6-甲氧基-7-(吗啉-2-基 甲氧基）的4-芳胺喹唑啉类化合物通过高通量筛选被确认为新型热点，通过在喹唑啉骨架 上引入苯胺取代基可以对EphA2的抑制能力有效加强。测试结果表明，大部分目标产物对 EphA2都表现出良好的抑制能力，最好的IC5q=O. 16 ymol/L。
[0006] 近两年Cheng等人（Cheng W Y，Yuan Y T，Qiu N，et al · Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 6796-6805; Cheng, ff Y, Zhu S J, Ma X D, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89: 826-834.)先后设计并合成了 一系列含2-硝基咪唑的4-芳胺喹唑啉类化合物、4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂， 大部分新化合物与吉非替尼相比，在低氧和缺氧环境下对HT-29细胞的抗增殖活性有更卓 越的表现，并研究了某一化合物在缺氧条件下的还原激活作用比在低氧条件下更稳定。
[0007] 壳聚糖又叫做脱乙酰甲壳素，是由自然界中广泛都有的的几丁质通过脱乙酰化制 备得到。自1859年法国人Rouget最初研究获得壳聚糖后，这类自然高分子的生物官的活性 和相容性、无副作用、血液相容性、微生物降解作用等优良性能被各行各业普遍的关心，在 医药行业、化工行业、食品行业、水处理行业、化妆用品、金属提取部门和回收部门、生化行 业和生物医学工程应用。壳聚糖的在特定条件下能产生烷基化的、羧甲基化作用、酰基化的 功能、磺化、硝化、??化、氧化、水解、复原、缩合、络合等化学反应，能够生成很多种不同差别 的壳聚糖衍生物，从而扩展了壳聚糖的实溅应用范筹。在化妆品行业，壳聚糖功用在护肤品 方面是当前高当化妆品所用的成分，品牌中含有壳聚糖的护肤品有法国MedSpa、法国 Channel、美国雅诗兰黛等诸多著名品牌。在控制胆固醇方面，壳聚糖有两个机制能降低人 体内胆固醇。其中一个是阻止其对脂肪的吸收，另一个是作用其将人体血液的胆固醇排泄 出去。这两种机制使壳聚糖成为人体内强胆固醇排除剂的功能。壳聚糖是一种纯自然药用 原料，具备巨大的阴离子吸附力，适用于减少体内的胆固醇且没有任何反作用。在预防和控 制高血压方面，壳聚糖经过本身的氯离子和氨根离子之间的吸附功用，渗出氯离子，可减少 血管收缩素 II，有助于防备高血压病，高分子量的壳聚糖像消化纤维相似有着重要功用，但 在肠内不会被吸取。还可作为果蔬保鲜剂，壳聚糖作为保鲜膜的保鲜膜，具有渗透性，耐水 性，能够对各类气体份子和水份子增添穿透阻力，造成了一种微气调情况的功用，是果蔬构 架内的二氧化碳含量增加，氧气含量下降，使其呼吸作用消弱来使其水分消散，放缓的水果 和蔬菜的组织和结构的老化，从而有效的采后寿命的延长水果和蔬菜。
[0008] 本发明研究发现把喹唑啉环引入壳聚糖分子结构中，经活性测试发现具有一定的 抗肿瘤活性，细胞毒性大大降低，这可能与壳聚糖和喹唑啉双重协同作用有关。
【发明内容】
[0009] -种用于抗肿瘤的药物，其