一种促进肝再生的药物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种促进肝再生的药物。
【背景技术】
[0002] 肝癌是一种最严重肝疾病，也是我国常见恶性肿瘤之一，死亡率高。目前，肿瘤切 除或肝移植术仍是肝癌首选的相对比较安全的治疗方法，能够完整的清除肿瘤组织，达到 根治的目的。由于肝癌患者多伴有肝硬化及其他肝脏疾患，因此常因其肝功能储备不足，术 后出现肝功能衰竭而对患者的生命出现致命性的威胁。因此，药物预防肝切除术或肝移植 后的肝功能障碍，增强体内剩余肝脏组织的再生能力是术前预防及术后治疗的重点。
[0003] 在正常情况下，肝脏组织处于有丝分裂状态的肝细胞仅占0.0012%~0.01%，但其 潜在的增殖能力和适应代谢变化的能力极强。当部分肝切除、化学性或病毒性肝损伤时，体 内的静息肝细胞可迅速进入分裂周期，通过强大的再生能力迅速修复受损肝组织，如鼠类 进行70%肝切除后在7~10天即可恢复正常肝脏大小，在人体内则需要3~6个月。但是此外， 肝脏还具有一个独特而又重要的生理特点，即肝细胞增殖达到与身体大小相适应的比例 时，肝细胞的复制就会受到抑制，从而停止再生，提示肝损伤后修复及再生过程受到严密调 控，但是有关肝损伤修复和再生机制仍不十分清楚。
[0004] 近年来，对肝脏再生细胞分子机制的很多研究结果都是基于正常或敲除小鼠肝脏 部分切除中得到的，发现肝再生分为启动、增殖和终止三个阶段，且是涉及多种基因、细胞 因子、生长因子和信号通路参与的特殊且复杂的细胞增殖过程。据报道，肝切除后，处于G 0 的静息肝细胞会在TNF-α(术后1小时达到峰值）、IL-6(手术后6-8小时达到峰值)等因子作 用下进入&期，他们组成了肝再生启动阶段的一条信号转导关键的因子。然后，肝细胞在启 动信号通路和生长因子的作用下促进DNA合成和细胞周期进展，使肝细胞增殖和生长。虽然 国内外对有关肝再生过程机制研究进展较快，但是在医学领域尚缺乏调控肝再生的有效手 段。因此，亟需寻找安全有效的调控肝再生的药物对减低肝切除手术风险、缩短患者术后恢 复时间具有重要的理论意义和临床应用价值。
[0005] 五味子醇乙（Schizandrol B)是五味子的单体化合物之一，其分子式为C23H28O7。有 研究证明，五味子醇乙可通过上调Hep25和Hsp70蛋白表达，有效防止缺血再灌注所致的肝 损伤，另外，五味子醇乙已被证明的护肝作用还包括减低肝损伤血清中ALT和AST活性，有效 改善肝细胞损伤和坏死等。但目前为止未见有五味子醇乙在肝切除术后促进肝再生方面的 相关报道。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是克服现有肝切除和活体肝移植后肝再生技术的不足， 提供五味子醇乙的新用途，即五味子醇乙能够显著促进肝切除术后的肝再生能力。
[0007] 本发明的目的是提供五味子醇乙在制备促进肝再生药物方面的应用。
[0008] 本发明另一目的是提供一种促进肝再生的药物。
[0009]本发明上述目的通过以下技术方案实现： 五味子醇乙在制备促进肝再生药物方面的应用。
[00?0]其中，所述五味子醇乙为五味子的有效成分之一，其分子式为C23H28O7，分子量为 416.47,结构式如下式(I):
[0011] 具体地，所述肝再生药物是指能够促进肝切除术后肝再生的药物。
[0012] 进一步地，所述肝再生药物是指能显著降低肝中胆汁酸水平的药物。
[0013] 同时，所述肝再生药物是指能显著降低血清中的总胆汁酸与总胆红素含量的药 物。
[0014] 另外，所述肝再生药物是指能显著促进肝切除术后肝细胞增殖的药物。更具体是 指能显著促进肝切除术后前期Ki67阳性细胞增殖的药物。
[0015] 本发明所述的肝再生药物的机制涉及其能够调控启动肝再生相关细胞因子TNF-€(、11^6和细胞增殖相关蛋白〇7(^11〇1。
[0016] -种包括五味子醇乙的肝再生药物也在本发明的保护范围之内。
[0017] 具体地，所述药物以五味子醇乙为主要活性成分。
[0018] 另外，所述药物还可以包括药物载体，所述药物载体为填充剂、粘合剂、湿润剂、崩 解剂、矫味剂、润滑剂或防腐剂中的一种或多种。
[0019 ]优选地，所述的填充剂为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或糖醇类。
[0020] 优选地，所述的粘合剂为淀粉浆、明胶、聚维酮或纤维素衍生物； 优选地，所述的湿润剂为水和乙醇。
[0021] 优选地，所述的崩解剂为干淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、碳酸氢钠或聚维酮； 优选地，所述的矫味剂为甜菊苷、糖精钠、蛋白糖或甜蜜素。
[0022] 优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇或者十 二烷基硫酸镁； 优选地，所述的防腐剂为苯甲酸、山梨酸或尼泊金。
[0023] 上述药物的剂型可以为医药领域常规剂型，包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液 剂、乳剂等。根据实际需要，还可以是缓释剂或控释剂等。
[0024] 在本发明公开之前的现有技术中，虽然已有报道预先给予五味子醇乙，能显著减 低大剂量扑热息痛的所致肝中毒的小鼠死亡率，其部分机制是促进肝细胞增殖代偿性替换 坏死肝细胞;此外有研究证明五味子醇乙具有预防和治疗胆汁酸淤积性肝病的功效，其机 制可能涉及调控CYP3A11、UGT1A1、0ATP1A4介导的胆汁酸代谢及外排。但是上述两种化学物 质所致的肝毒性症状与肝切除术引起的急性肝损伤存在本质区别。扑热息痛肝毒性是由于 线粒体功能混乱和核内DNA损伤而引起肝细胞损害和肝坏死;石胆酸肝毒性是由于过量毒 性胆汁酸储留引起的，其会导致毒性物质在肝内蓄积从而伴随肝功能发生障碍。而肝切除 术是将肝中的病灶部分切除，剩余正常的肝组织会启动静息肝细胞增殖，改善肝损伤情况， 达到原有肝重则终止增殖行为。
[0025]本发明所述的五味子醇乙对肝切除术后的肝再生能力具有显著的促进作用，在肝 切除术后能够快速地有效减低肝中胆汁酸水平和促进肝细胞增殖，具体表现为显著降低血 清中的总胆汁酸与总胆红素含量，肝切除后前期Ki67阳性细胞显著增多。上述作用的机制 涉及调控肝再生启动调控相关细胞因子，肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白介素-6(IL_6)和细胞 增殖相关蛋白Cyclin Dl，从而促进肝细胞增殖作用。
[0026]本发明具有以下有益效果： 本发明实验利用70%肝切除模型，给予五味子醇乙后，能有效显著地提高肝再生能力， 具体表现为显著降低血清中的总胆汁酸(TBA)与总胆红素(TBIL)含量，进一步避免了由于 胆汁酸和总胆红素过多所致的肝损伤;肝切除后前期（24小时、36小时)Ki67阳性细胞显著 增多;肝切除后前几个小时，快速启动TNF-a、IL-6的表达，随后迅速减低以防止过高浓度的 TNF-α和IL-6阻止和延迟肝细胞增殖所致的肝细胞损伤、坏死和凋亡;肝切除后24小时，显 著上调细胞周期素 Cyclin Dl蛋白表达水平。
[0027]综上所述结果表明，五味子醇乙能够促进肝切除术后肝脏的再生能力，为临床调 控肝切除术或肝移植后的肝再生提供了新的方法和手段。
【附图说明】
[0028]图1为五味子醇乙对部分肝切除的小鼠血清中的TBA、TBIL含量影响结果图。
[0029] 图2为五味子醇乙对部分肝切除的小鼠肝细胞增殖的影响结果图（Ki67免疫组化 的肝脏病理切片）。
[0030] 图3为五味子醇乙对部分肝切除的小鼠 TNF-a、IL-6 mRNA表达量的影响结果图。 [0031]图4为五味子醇乙对部分肝切除的小鼠 Cyclin Dl蛋白表达量的影响结果图。
[0032] 图1-4中，PHx为肝切除术组，PHx/SolB为肝切除术/五味子醇乙组。
【具体实施方式】
[0033]以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。
[0034]除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
[0035] 实施例1 1、实验材料 (1)实验动物:C57BL/6小鼠，雄性，8-9周龄，由广东省医学实验动物中心提供，动物合 格证号为SYXK(粵)2011-0112，正常小鼠用普通大小鼠饲料喂养。
[0036] (2)药品和试剂:五味子醇乙（纯度为99.52%，上海融禾医药科技有限公司）；总胆 汁酸和总胆红素测定试剂盒(南京建成生物工程研究所）;Trizol试剂、RT-PCR试剂盒、RT- qPCR试剂盒(Takara公司）；引物(上海Invitrogen公司）；RIPA裂解液(上海博彩生物科技 有限