基于咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明设及可用作衔接物关联激酶Uadaptor associated kinase D(AAKl)的 抑制剂的基于咪挫并[l，2-b]化嗦的化合物、包含它们的组合物及其使用方法。
【背景技术】
[000引衔接物关联激酶l(AAKl)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成员。 AAKlmRNAW被称为短和长的两种剪接形式存在。长形式占优势并在脑和屯、脏中高表达 化enderson和Conner，Mol. Biol. Cel 1.2007，18，2698-2706) eAAKl 富集在突触体制备物中， 并且在培养的细胞中与细胞内吞性结构共定位。AAKl介导网格蛋白包被的细胞内吞作用， 运是一种在突触小泡循环和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAKl与AP2复合体运种将 受体运载物连接到网格蛋白包被的异源四聚体结合。网格蛋白与AAKl的结合刺激AAKl激酶 活性（Conner等，Traffic 2003，4，885-890; Jackson等 J. Cell. Biol. 2003,163,231-236) 0 AAKl将AP-2的mu-2亚基憐酸化，其促进mu-2与运载物受体上的含酪氨酸分炼基序的结合 (Ricotta等，J.CellBio.2002,156,791-795；Conner和SchmidJ.Cell Bio.2002,156,921-929) "Mu2憐酸化对于受体摄入来说不是必需的，但憐酸化提高内化效率（Motely等， Mol.Biol.Cell.2006，17，5298-5308)。
[0003] AAKl已在PC12细胞中被鉴定为神经调节蛋白-l/ErbB4信号传导的抑制剂。通过 RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a (其抑制AAKl激酶活性)处理使AAKl表达丧 失，导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度生长的增强。运些处理引起化bB4表达增加和 ErbBA在细胞质膜中或其附近积累化Uai等，ChemistiT and Biology 2011,18,891-906) 〇 NRGl和化bB4是推测的精神分裂症易感性基因（Buonanno ,Brain Res .Bull. 2010,83,122-131)。已将运两个基因中的SNP与多个精神分裂症内表型相关联（Greenwood等， Am. J.Psychiatry 2011，168,930-946)。神经调节蛋白1和化bB4K0小鼠模型已显示出精神 分裂症相关的形态变化和行为表型（Jaaro-Peled等，Schizophrenia Bulletin 2010,36, 301-313 ;Wen 等，Proc.化 tl. Acad. Sci. USA. 2010,107,1211-1216)。此外，已将 AAKl 基因的 内含子中的单核巧酸多态性与帕金森氏病的发作年龄相关联（Latourel Ie等， BMCMed.Genet. 2009,10,98)。运些结果表明，AAKl活性的抑制可能在精神分裂症、精神分裂 症中的认知缺陷、帕金森氏症、双相型障碍和阿兹海默氏病的治疗中有用。
[0004] 发明概述
[000引本发明部分设及具有下式的AAKl抑制剂及其可药用盐：
[0007] 其中：町是RiA或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或 多个 RiA 取代;每个 RiA 独立地是-0Ric、-N(Ric)2、-C(0)Ric、-C(0)0Ric、-C(0)N(Ric)2、-N(Ric)C (O)ORic、氯基、面素或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个 RiB 取代；每个 RiB 独立地是-0Ric、-N(Ric)2、-C(0)Ric、-C(0)0Ric、-C(0)N(Ric)2、-N(Ric)C(0) ORic、氯基或面素;每个Ric独立地是氨或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取 代是用一个或多个氯基、面素或径基取代;R2是通过其碳原子之一连接到巧的任选取代的 Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个R2C取代;每个R2C独立地是-〇1?2〇、-的尺20)2、-(：(0)1?20、-(：(0)0化0、-(：(0)則化0)2、-的1?20)(：(0)01?20、氯基、面素、氧代或任选取代的 Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或化D取代； 每个R2D独立地是氨或任选取代的Cl-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个 氨基、氯基、面素或径基取代;并且R3是氨或任选被一个或多个氯基、面素或径基取代的Cl-6 烷基。
[0008] 本发明的一个实施方式涵盖了包含本文公开的化合物（即本发明的化合物）的药 物组合物和剂型。
[0009] 本发明的另一个实施方式涵盖了在体外和体内两种情况下抑制衔接物关联激酶1 (AAKl)的方法，所述方法包括将AAKl与本发明的化合物进行接触。
[0010] 另一个实施方式涵盖了治疗和控制由AAKl活性介导的疾病和障碍的方法。运样的 疾病和障碍的实例据信包括阿兹海默氏病、双相型障碍、疼痛、帕金森氏症和精神分裂症 (包括精神分裂症中的认知缺陷）。
[0011] 附图简述
[001引本发明的情况在图1中进行说明，该图示出了使用AAKl纯合(-/-)敲除小鼠和它们 的野生型(+/+)同窝仔畜从福尔马林疼痛模型获得的结果。AAKl纯合(-/-)敲除小鼠与它们 的野生型(+/+)同窝仔畜相比显示出急性和强直性疼痛响应两者的明显减轻。
[001引发明详述
[0014]本发明部分是基于AAKl敲除小鼠对疼痛表现出高抗性运一发现。该发现促使的研 究最终导致发现了 AAKl抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法。
[001引 5.1定义
[0016] 除非另有指明，否则短语"本发明的化合物"、"本公开的化合物"等是指本文中公 开的化合物。
[0017] 除非另有指明，否则术语"控基"是指具有全碳骨架并由碳和氨原子构成的脂族或 脂环族组成部分。控基的实例包括具有1-20、1-12、1-6和1-4个碳原子的控基(分别被称为 Cl-20控基、Cl-12控基、Cl-6控基和Cl-4控基）。具体实例包括烷基、締基、烘基、芳基、苯甲基、环 烷基、环締基、环烷基烷基、环締基烷基、糞基、苯基和苯乙基。
[0018] 烷基组成部分的实例包括具有1-20、1-12、1-6、1-4和1-3个碳原子的直链和支链 组成部分(分别被称为Cl-20烷基、Cl-12烷基、Cl-6烷基、Cl-4烷基和Cl-3烷基）。具体实例包括甲 基、乙基、丙基、异丙基、正下基、叔下基、异下基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊 基、辛基、2,2,4-=甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
[0019]締基组成部分的实例包括直链和支链的C2-2Q、C2-12和C2-6締基。具体实例包括乙締 基、締丙基、1-下締基、2-下締基、异下締基、1-戊締基、2-戊締基、3-甲基-1-下締基、2-甲 基-2-下締基、2,3-二甲基-2-下締基、1-己締基、2-己締基、3-己締基、1-庚締基、2-庚締基、 3-庚締基、I-辛締基、2-辛締基、3-辛締基、I-壬締基、2-壬締基、3-壬締基、I-癸締基、2-癸 締基和3-癸締基。
[0020] 烘基组成部分的实例包括直链和支链的C2-20、C2-12和C2-6烘基。具体实例包括乙烘 基和2-丙烘基(烘丙基）。
[0021] 芳基组成部分的实例包括蔥基、甘菊环基、巧基、巧满、巧基、糞基、苯基和菲基。
[0022] 环烷基组成部分的实例包括C3-12、C3-7、C4-6和Cs环烷基。具体实例包括环丙基、环下 基、环戊基、环己基和金刚烷基。
[0023] 除非另有指明，否则术语"面素"涵盖氣、氯、漠和舰。
[0024] 除非另有指明，否则术语"杂控基"是指具有由一个或多个碳原子和一个或多个杂 原子构成的骨架的组成部分。具体的杂原子是氮、氧和硫。杂控基组成部分可W被认为是其 中至少一个碳原子、CH、C出或C出基团被一个或多个杂原子W及满足价数所必需数目的氨原 子替换的控基组成部分。杂控基的实例包括2-20、2-12、2-8、2-6和2-4元杂控基组成部分， 其中所述数目范围是指所述组成部分中碳、氮、氧和/或硫原子的总和。因此，术语"2-12元 杂控基"是指具有总共2-12个碳、氮、氧和/或硫原子的杂控基组成部分。具体的杂控基组成 部分包括直链和支链杂烷基、杂締基和杂烘基，W及杂环和杂芳基。
[0025] 杂烷基组成部分的实例包括2-8元、2-6元和2-4元杂烷基组成部分。具体实例包括 烷氧基、酷基(例如甲酯基、乙酷基、苯甲酯基）、烷基氨基(例如二(Cl-3-烷基)氨基）、芳基氨 基、芳基朽、氨基甲酸醋、簇酷胺、烷基幾基、芳基幾基、氨基幾基、烷基氨基幾基、烷基硫烧 基、芳基硫烷基、烷基亚硫酷基、芳基亚硫酷基、烷基横酷基、芳基横酷基、烷基横酷基氨基 和芳基横酷基氨基。
[0026] 除非另有指明，否则术语"杂环"是指环状(单环或多环)杂控基组成部分，其可W 是芳香族、部分芳香族或非芳香族的。杂环包括杂芳基。实例包括4-10元、4-7元、6元和5元 杂环。具体实例包括苯并[1，3 ]间二氧杂环戊締基、2，3-二氨-苯并[1，4 ]二嗯英基、增嘟基、 巧喃基、海因基、吗嘟基、氧杂环下基、氧杂环丙基、赃嗦基、赃晚基、化咯烧酬基、化咯烷基、 四氨巧喃基、四氨化喃基、四氨化晚基、四氨喀晚基、四氨硫苯基、四氨硫代化喃基和戊内酷 胺基。由于术语"杂环"是指环，单独情况下它不涵盖例如嗯挫烧酬和咪挫烧酬的组成部分： 运样的组成部分被认为是取代的杂环，即用氧代取代的杂环。
[0027] 杂芳基组成部分的实例包括叮晚基、苯并咪挫基、苯并巧喃基、苯并异嚷挫基、苯 并异嗯挫基、苯并哇挫嘟基、苯并嚷挫基、苯并嗯挫基、巧喃基、咪挫基、吗I噪基、异嚷挫基、 异嗯挫基、嗯二挫基、嗯挫基、献嗦基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、喀晚基、间二氮苯 基、化咯基、哇挫嘟基、哇嘟基、四挫基、嚷挫基和=嗦基。
[0028] 除非另有指明，否则术语"包括"具有与"包括但不限于"相同的意义。同样地，术语 "例如"具有与术语"例如但不限于"相同的意义。
[0029] 除非另有指明，否则术语"控制"涵盖了在已经患有特定疾病或障碍的患者中防止 所述疾病或障碍的复发，和/或延长已患有所述疾病或障碍的患者处于缓解期的时间。所述 术语涵盖调节所述疾病或障碍的阔值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或障碍 的响应方式。
[0030] 除非另有指明，否则化合物的"治疗有效量"是足W在疾病或病症的治疗或控制中 提供治疗益处，或延迟或最小化与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的 "治疗有效量"意味着单独或与其他疗法组合的治疗剂的在疾病或病症的治疗或控制中提 供治疗益处的量。术语"治疗有效量"可W涵盖改进总体疗法、减轻或避免疾病或病症的症 状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗效能的量。
[0031] 除非另有指明，否则术语"治疗"设想了在患者患有指定疾病或障碍时发生的，降 低所述疾病或障碍的严重性或延迟或减缓所述疾病或障碍的进展的行动。
[0032] 除非另有指明，否则紧邻一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为应用 于每个所述名词。例如，短语"任选取代的烷基、芳基或杂芳基"具有与"任选取代的烷基、任 选取代的芳基或任选取代的杂芳基"相同的意义。
[0033] 5.2化合物
[0034] 本发明涵盖了具有下式的化合物及其可药用盐：
[0036] 其中：?是RiA或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或 多个 RiA 取代;每个 RiA 独立地是-0Ric、-N(Ric)2、-C(0)Ric、-C(0)0Ric、-C(0)N(Ric)2、-N(Ric)C (O)ORic、氯基、面素或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个 RiB 取代；每个 RiB 独立地是-0Ric、-N(Ric)2、-C(0)Ric、-C(0)0Ric、-C(0)N(Ric)2、-N(Ric)C(0) ORic、氯基或面素;每个Ric独立地是氨或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取 代是用一个或多个氯基、面素或径基取代;R2是通过其碳原子之一连接到巧的任选取代的 Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个R2C取代;每个R2C独立地是-〇1?2〇、-的尺20)2、-(：(0)1?20、-(：(0)0化0、-(：(0)則化0)2、-的1?20)(：(0)01?20、氯基、面素、氧代或任选取代的 Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或化D取代； 每个R2D独立地是氨或任选取代的Cl-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个 氨基、氯基、面素或径基取代;并且R3是氨或任选被一个或多个氯基、面素或径基取代的Cl-6 烷基。术语乂 5"是指上面图示的核屯、结构上用"5"标记的碳原子。
[0037] 本发明的一些化合物是下式的化合物：
[0039] 其中：A是环状Cl-12控基或4-7元杂环;D是通过其碳原子之一连接到巧的环状Cl-12 控基或4-7元杂环;n是1-3;并且m是0-3。
[0040] -些化合物是下式的化合物：
[0042] 其中X是CH或N。
[0043] 一些化合物是下式的化合物：
[004引一些化合物是下式的化合物：
[0047] -些化合物是下式的化合物：
[0049] 其中R2C是-C(0)R2d、-C(0)0R2d或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选 取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代。
[0050] -些化合物是下式的化合物：
[0052] 其中R2C是-C (0) R2D、-C (0) 0R2D或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选 取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代。
[0053] -些化合物是下式的化合物：
[00财其中R2C是-C(0)R2d、-C(0)0R2d或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选 取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代。
[0056] -些化合物是下式的化合物：
[0058] -些化合物是下式的化合物：
[0060] -些化合物是下式的化合物：
[0062] 对于本文中公开的各个不同结构式来说，本发明的实施方式涵盖了满足一个或多 个下述条件的化合物：
[0063] -D是赃嗦或化咯烧
[0064] -n是2
[0065] -Hi 是 1
[0066] -A是化晚基、嚷吩或咪挫
[0067 ] -Ri 是化A
[006引 -Ri是任选取代的Ci-12控基
[0069] -Ri是任选取代的苯基
[0070] -Ri是任选取代的2-12元杂控基(例如2-8元杂控基、2-6元杂控基、2-6元杂控基）
[0071 ] -Ri是任选取代的化晚基、嚷吩或咪挫
[0072 ] -RlA是面素
[0073] -RiA 是-0扣。、-則虹。)2、-(：(0)虹。、-(：(0)0虹。或-(：(0)則尺1。)2
[0074] -RiA 是-ORic
[0075] -RiB 是-N(Ric)2、-0Ric、面素
[0076] -Ric 是氨
[0077] -Ric是Ci-I絶基(例如打-婚基、打-4控基例如甲基、乙基、丙基）
[007引 -R2是6元杂环
[0079] -R2是打-婚基
[0080] -R2G 是 Ci-12 控基
[0081 ] -R2D 是面素
[0082] -R2D是任选取代的Ci-12控基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基 取代
[0083] -R2D是包含至少一个氮原子的2-12元杂控基
[0084] -R3 是氨。
[0085] 在本文示出的结构中，用实线和虚线描绘的键是单键或双键。因此，组成部分
[0087] 涵盖了下列两者：
[0089] 本发明的化合物可W具有一个或多个不对称中屯、。除非另有指明，否则本发明涵 盖所述化合物的所有立体异构体及其混合物。化合物的单个立体异构体，可W从含有手性 中屯、的可商购的起始原料合成制备，或通过制备对映异构体产物的混合物，然后进行分离 例如转变成非对映异构体的混合物，随后进行分离或重结晶、层析技术，或者在手性层析柱 上直接分离对映异构体，来制备。特定立体化学的起始化合物可W商购，或者可W通过本领 域中已知的技术来制造和拆分。
[0090] 本公开的某些化合物也可W W可能可分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕 不对称单键的旋转受限、例如由于空间位阻或环应变造成的扭转不对称，可W允许分离不 同的构象异构体。本公开包括运些化合物的每种构象异构体及其混合物。
[0091] 本公开打算包括本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相 同原子序数但具有不同质量数的原子。作为一般性实例而不是限制性的，氨的同位素包括 気和氣。碳的同位素包括I 3C和1化。同位素标记的本发明的化合物一般可W通过本领域技术 人员已知的常规技术或通过与本文中所描述的类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂 代替原本使用的未标记的试剂来制备。运样的化合物可能具有各种潜在用途，例如在测定 生物学活性中作为标准品和试剂。在稳定同位素的情况下，运样的化合物可能具有有利地 修改生物学、药理学或药物动力学性质的潜力。
[0092] 本公开的化合物可W作为可药用盐存在。当在本文中使用时，术语"可药用盐"表 示本发明的化合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其在合理的医学判 断范围内，适合用于与患者的组织相接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或与合理的利 益/风险比相称的其他问题或并发症，并且可有效地用于其目标用途。所述盐可W在化合物 的最终分离和纯化期间制备，或者单独地通过将适合的氮原子与适合的酸进行反应来制 备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、巧樣酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯 横酸盐、硫酸氨盐、下酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、二葡萄糖酸盐、二氨漠酸盐、二盐酸盐、 二氨舰酸盐、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氨漠酸 盐、氨舰酸盐、2-径基乙横酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均=甲苯横酸盐、甲横酸盐、糞横酸盐、 烟酸盐、2-糞横酸盐、草酸盐、栋桐酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新 戊酸盐、丙酸盐、班巧酸盐、酒石酸盐、=氯乙酸盐、=氣乙酸盐、憐酸盐、谷氨酸盐、碳酸氨 盐、对甲苯横酸盐和十一烧酸盐。可用于形成可药用加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐 酸、氨漠酸、硫酸和憐酸W及有机酸例如草酸、马来酸、班巧酸和巧樣酸。
[0093] 碱加成盐可W在化合物的最终分离和纯化期间，通过将簇基与适合的碱例如金属 阳离子的氨氧化物、碳酸盐或碳酸氨盐，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺进行反应来制备。 可药用盐的阳离子包括裡、钢、钟、巧、儀和侣，W及无毒性的季锭阳离子例如锭、四甲基锭、 四乙基锭、甲胺、二甲胺、S甲胺、S乙胺、二乙胺、乙胺、S下胺、化晚、N，N-二甲基苯胺、N-甲基赃晚、N-甲基吗嘟、二环己胺、普鲁卡因、二苯甲基胺、N，N-二苯甲基苯乙基胺和N，N'-二苯甲基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇 胺、赃晚和赃嗦。
[0094]当在下面实施例中描述的P81过滤板测定法中测量时，本发明的特定化合物W低 于0.1、0.0 l或0.0 OliiM的ICso抑制AAKl。当在下面实施例中描述的基于肥K281细胞的测定法 中测量时，本发明的特定化合物W低于0.1、〇. Ol或0.0 OliiM的ICso抑制AAKl。
[009引5.3合成方法
[0096]本发明的化合物可W使用本领域技术人员已知的方法来制备。具体化合物是具有 下列通式的化合物：
[0098] 其中化、化和R3在本文中定义。运些化合物可W通过下面概述的方法来制备。
[0099] 反应路线1示出了可用于制备其中R2如本文中所定义的本发明的化合物的方法。 在运里，化合物1与适合的棚酸或醋[R浊(0R)2]的Suzuki偶联提供2。2的漠化产生中间体3。 束一个Suzuki偶联给出化合物4〇
[0100] 反应路线1
[0102] 反应路线2示