他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001 ]本发明设及他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂。
【背景技术】
[0002] 研究显示，40岁W上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍化D)疾病，严重 影响到其生活质量。针对邸发病机制，国内外专家学者从多角度进行了较为深入的研究。尤 其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，现已证实NO-CGMP信号通路是抓发病的 关键通路。该研究成果也已应用于临床，作为对环憐酸鸟巧（cGMP)特异的5型憐酸二醋酶 (PDE5)选择性抑制剂如西地那非、他达拉非用于治疗抓均取得了显著的临床效果。他达拉 非属PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5 受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内CGMP水平提高。如无性刺激，他达拉 非不发生作用。
[0003] 他达拉非的化学名为6-( 1，3-苯并间二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氨化-2-甲基，（6R，12aR)-化嗦并[1'2'：1，6]化晚并[3,4-b]日引噪-1,4-二酬，商品名希爱力，分子 式为C2出19N3O4，分子量为389.41。
[0004] 目前市售的他达拉非只有普通片剂，但是他达拉非的水溶性差，溶出速率很慢，生 物利用度低，给药剂量大，不良反应高。因此，采用适当的技术或方法来增大他达拉非的溶 解度，加快他达拉非溶出速率，W提高其生物利用度显得尤为重要。
[0005] CN101500572A公开了包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中载体选自 聚乙締化咯烧酬、径丙基甲基纤维素或聚乙二醇。CN101500572A还公开了采用溶剂法制备 所述固体复合物的方法，溶剂选自Ci-Cs低级脂肪醇，C3-C8酬。但是，专利说明书及实施例中 公开的溶剂用量非常大，例如说明书中公开所选溶剂使得在25°C下他达拉非在其中的溶解 度至少约1.2mg/lmL，据此计算，制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗至少约 16.化溶剂;实施例中也公开了将300mg他达拉非溶解于240mL乙醇中形成溶剂，即制备1000 片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗约16L乙醇。
[0006] CN104188912A公开了他达拉非固体分散体及其片剂，其中固体分散体的载体材料 选自聚乙締化咯烧酬K30、泊洛沙姆中的一种或两种，通过将他达拉非和载体材料溶解于无 水乙醇中，50-90°C减压旋转蒸发制得固体分散体。说明书进一步公开了他达拉非IOOmg溶 于SOmL无水乙醇中，即制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗约1化无水乙醇。
[0007] 虽然现有技术公开了他达拉非固体分散体能有效提高他达拉非的溶解度和溶出 速率，但其采用溶剂法制备固体分散体，所用溶剂的量非常大，在制备过程中需要消耗大量 的能量W除去所用的溶剂，并且大量的使用有机溶剂会增大安全的风险和环保的压力。
[000引因此仍有进一步改进固体分散体制备方法的需求。
【发明内容】
[0009]本发明首先提供了一种他达拉非固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
[0010] (a)将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀；
[0011] (b)加热步骤(a)的混合物使其完全烙融；
[0012] (C)冷却步骤(b)的烙融物，粉碎得到他达拉非固体分散体；
[0013] 其中药学上可接受的载体选自聚维酬、共聚维酬、聚乙締己内酷胺-聚醋酸乙締 醋-聚乙二醇接枝共聚物。
[0014] 根据本发明，步骤(b)的过程中应将混合物加热到足够高的溫度，W使混合物完全 烙融，形成均一的溶液。
[0015] 根据本发明的方法制备得到的他达拉非固体分散体为固体溶液或玻璃态固溶体， 他达拉非在固体分散体中W分子或无定形物的形式存在，表现为XRTO图谱中他达拉非的晶 型特征峰消失。
[0016] 他达拉非在大多数溶剂及聚合物中的溶解度均很小，并且烙点很高（约300°C)，常 规的烙融法很难使他达拉非完全烙融或溶解于聚合物载体中，从而制备得到固体溶液或玻 璃态固溶体。本发明人经过大量的实验研究，发现采用聚维酬、共聚维酬或聚乙締己内酷 胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物作为载体，可W通过加热混合物得到均匀的烙融溶 液，而不会发生分解或碳化。
[0017] 根据本发明，药学上可接受的载体优选为聚乙締己内酷胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二 醇接枝共聚物。
[001引根据本发明，他达拉非与载体的质量比为1:1-1:20,优选为1:3-1:10,更优选为1: 5-1:10。
[0019] 根据本发明，他达拉非固体分散体采用热烙挤出工艺制备，具体的，将他达拉非与 药学上可接受的载体混合均匀，置于热烙挤出机中，加热溫度控制在140°C至280°C范围内， 经热烙挤出机挤出后，冷却凝结成固体，将所述固体粉碎得到他达拉非固体分散体。
[0020] 根据本发明，热烙挤出机的加热溫度可根据物料性质进行调节，使他达拉非与载 体的混合物完全烙融。当加热溫度过低时，混合物料没有完全烙融，无法得到均一的固体分 散体，部分未溶解的他达拉非W结晶粉末的形式分散于载体中；当加热溫度适宜时，载体完 全烙融，他达拉非溶解于烙融的载体中得到均一的溶液，冷却后得到均一的固体分散体;当 加热溫度过高时，会加速药物的降解，使产品有关物质的含量增大，不符合药品质量要求。
[0021] 根据本发明，加热溫度优选为160°c至250°C。
[0022] 根据本发明的一个具体实例，使用赛默Pharma 11双螺杆热烙挤出机完成热烙挤 出操作。结合本发明的实质内容，本领域技术人员可W使用具有类似功能的单螺杆或双螺 杆热烙挤出机，热烙挤出机的型号，螺杆转速等可根据批量及生产效率的要求进行选择。
[0023] 本发明还提供了一种他达拉非片，含有根据本发明制备方法得到的他达拉非固体 分散体，及药学上可接受的添加剂，其药学上可接受的添加剂包括填充剂、崩解剂和润滑 剂。
[0024] 根据本发明，每片他达拉非片含有他达拉非的量为l-40mg，优选2.5-20mg，具体为 2.5mg，5mg，1Omg，20mg D
[0025] 根据本发明，填充剂选自乳糖、淀粉、甘露醇、憐酸氨巧、预胶化淀粉或微晶纤维素 中的一种或多种。根据本发明，填充剂用量占片剂总重量的20 % -80 %。
[0026] 根据本发明，崩解剂选自交联聚维酬、交联簇甲基纤维素钢或簇甲基淀粉钢中的 一种或多种。根据本发明，崩解剂用量占片剂总重量的2%-20%。
[0027]根据本发明，润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸儀或硬脂富马酸钢中的一种或 多种。根据本发明，润滑剂用量占片剂总重量的〇.1%-5%。
[002引本发明还提供了一种他达拉非片的制备方法，将根据本发明制备方法得到的他达 拉非固体分散体与药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压制成片。
[0029] 根据本发明的方法制备得到的他达拉非固体分散体为固体溶