适应原组合物及其生产方法
【技术领域】
[0001] 本公开设及一种组合物，诸如一种包含标准量的五味子素化合物的草药组合物或 药物组合物，W及生产在有需要的受试者中提供适应原作用和补益作用的该组合物的方 法。
【背景技术】
[0002] 在适应原植物中，五味子(Schisan化a Chinensis(^rcz)Baill)已显示出适应原 作用和补益作用。在传统中药中，五味子已经使用了至少15个世纪。作为一种药用植物，其 在1596年由中国科学家李时珍编写的《本草纲目》中即有描述。
[0003] 五味子被广泛应用于许多国家的传统医药中。在中国、日本和西藏，其被用作一种 补益健胃剂。在韩国，其作为一种改善全身无力、疲劳和性功能障碍的补益剂已获得认可。 在东南亚民族的传统医药中，五味子被用来治疗频疾、淋病、急性呼吸道感染、百日咳等。
[0004] 已经证明，口服施用五味子果实和种子可增强体能、提高疲劳患者个体的耐力、消 除睡意并强化视功能。
[0005] 五味子种子的生物活性主要归因于木酪素类(苯丙素类(phenylpropanoids))，其 中，五味子素(五味子醇A)的量最大。
[0006] 五味子的果实、种子及其提取物在一些食品补充剂制剂中的使用是已知的。运些 复方制剂大多包含许多生物活性成分。然而，五味子提取物W少量存在，因此，制剂中的五 味子素含量要么不显著要么不定量。
[0007] 现有的五味子制剂可W酒精町剂获得，W滴剂的形式使用。分析此类制剂的酸油 含量W及脂肪、酸油和巧樣酸的总量，其中，根据补益作用的解释，巧樣酸不是植物的生物 活性化合物的主导基团。此外，使用此剂型无法提供精确给药，无法排除过量给药的可能 性，也无法提供取用该制剂的便利性及其储存稳定性。制剂中酒精的存在限制了其在一些 情况下的使用。
[000引美国专利U.S. 2009/0169653中描述了五味子(Fructus scMsan化ae)，公开了一 种用于预防或治疗泌尿系统感染的组合物。美国专利号1].8.5,770,207描述了包含卡瓦根 提取物、西番莲、洋甘菊、啤酒花和五味子果实的膳食补充剂。美国专利U.S. 2012/0121743 描述了一种华中五味子(Schisamlra S曲enanthera)果实提取物，W及化妆品组合物、皮肤 病学用组合物和营养品组合物。
[0009] 发明概述
[0010] -方面，本公开是一种包含五味子素化合物的五味子种子油提取物，其中所述五 味子提取物包含至少4%的五味子素化合物。
[0011] 另一方面包括一种组合物，任选地，包括一种草药组合物、膳食补充剂或药物组合 物，其包含任选地获自五味子种子油提取物的标准量的五味子素化合物W及至少一种或多 种辅料，其中所述标准量为每剂量单位约Img至约1 Omg。
[0012] 在一个实施方案中，所述组合物为固体剂型。
[0013] 在另一个实施方案中，所述一种或多种辅料包含填充剂、吸附剂、崩解剂和/或助 流剂。
[0014] 在一个实施方案中，所述组合物包含吸附剂，且该吸附剂为娃酸侣儀(magnesium aluminome1:asilicate)(如NeUSi]in.b)UFL2或US2)、碳酸儀和/或其混合物。在一个特定实 施方案中，所述吸附剂为娃酸侣儀。
[0015] 本公开的其他特征和优势将从W下的详细描述中变得明显。但应理解，本公开的 详细描述和具体实施例当指明优选实施方案时，其仅W说明的方式给出，因为通过详细描 述，不偏离本公开的精神和范围做出各种改变和修改，对本领域的技术人员而言都变得显 而易见。
[OOW 附图简述
[0017] 现将结合附图对本公开的实施方案进行描述，其中：
[0018] 图1为肌酸酢水平的统计盒型图。
[0019] 图2为尿酸水平的统计盒型图。
[0020] 图3为总蛋白水平的统计盒型图。
[0021] 图4为甘油S醋水平的统计盒型图。
[0022] 图5为巧水平的统计盒型图。
[0023] 图6为丙氨酸转氨酶水平的统计盒型图。
[0024] 图7为葡萄糖水平的统计盒型图。
[0025] 图8为白蛋白水平的统计盒型图。
[0026] 图9为总胆固醇水平的统计盒型图。
[0027] 图10为高密度脂蛋白水平的统计盒型图。
[0028] 图11为低密度脂蛋白水平的统计盒型图。
[0029] 图12为天冬氨酸转氨酶水平的统计盒型图。
[0030] 图13为铁水平的统计盒型图。
[0031] 图14为总胆红素水平的统计盒型图。
[0032] 图15为直接胆红素水平的统计盒型图。
[0033] 图16为尿素水平的统计盒型图。
[0034] 图17为五味子的色谱图。
[00对发明详述
[0036] I.定义
[0037] 本文所用术语。五味子"（Schisandra chinensis)、。五味子"（Schizandra chinensiS)或"五味子"（wu-wei-zi)(在中国）意指来自五味子科的一种植物品种，所述五 味子科因其药用特性而公知，其在多国的传统医药中使用，诸如中国、韩国、日本或俄罗斯。 五味子被描述为具有适应原特性，并且具有较高浓度的二苯并环辛烧 (d化enzo巧clooctane)木酪素类，包括五味子素、五味子素 A、五味子醇B、丫-五味子素和戈 米辛(gomisin)A。
[0038] 本文所用"五味子素（schisan化in)"、"五味子素（schizan化in)"、"五味子醇A"或 "五味子醇(mweizi alcoholM"意指一种于五味子中发现的、具有下式的化合物：
[0040] 或其盐或溶剂合物。
[0041] 本文所用术语"适应原作用和补益作用"意指稳定生理过程及促进内环境稳定的 作用。适应原作用和补益作用的实例有体能增强、疲劳患者个体耐力增强(如垂直游泳试验 中所测量的）、睡意减少、自发活动和情绪反应改善(如旷场试验所示）、脑活动增强W及视 功能提高（如临床研究中所测量的）。例如，从文献中可知，频繁的短期"理毛行为 (grooming)"与修饰行为中的干扰相关。相反，较长的（时间上)理毛行为与较舒服的行为相 关。高排便水平进一步表明动物的焦虑、紧张 W及恐惧。如下所示，"旷场"试验显示出小鼠 排便行为次数的显著下降，运表明五味子(Schisan化a)提取物对减小压力具有积极影响。
[0042] 本文所用术语"受试者"包括动物界所有成员，包括脊椎动物，脊椎动物例如且包 括哺乳动物，哺乳动物例如且包括但不限于诸如人类、猴或猿的灵长动物，狗、猫、母牛、公 牛、水牛、马、山羊、猪、兔、绵羊、美洲驼、骆驼、有袋动物、诸如大鼠或小鼠的隧齿动物，或爬 行动物，并且适当地，是指人类。
[0043] 本文所用术语"剂型"是指一种例如包含本公开化合物的一剂药(dose)的物理形 态，且包括但不限于液体和固体剂型，例如片剂，包括肠溶衣片剂、囊片剂(caplet)、明胶囊 剂(gelcap )、胶囊剂、可吸收片剂、口含片剂、糖锭剂、馳剂、混悬剂（suspension )、糖浆剂、 懦米纸囊剂、可重悬粉剂，液体剂、溶液剂W及包括如无菌溶液或用于重构的无菌粉末等适 于配制用于注射的可注射剂型。
[0044] 本文所用术语"填充剂"意指固体剂型的药物制剂中的一种非活性物质，用来填满 诸如片剂或胶囊剂的固体剂型的尺寸，W实现生产和使用。
[0045] 本文所用术语"吸附剂"意指一种具有吸附性能的非活性物质。
[0046] 本文所用术语"崩解剂"意指片剂的药物制剂中导致片剂与水接触时溶解并释放 活性成分W便吸收的一种非活性物质。
[0047] 本文所用术语"助流剂"意指药物配方中所用的一种降低颗粒间摩擦和凝聚的非 活性物质。
[0048] 术语"药学上可接受的"意指与给受试者施用或治疗相容，特别是人类。
[0049] 术语"药学上可接受的盐"意指适于给患者施用或治疗的、或与给患者施用或治疗 相容的酸加成盐或碱加成盐。
[0050] 本文所用术语"药学上可接受的酸加成盐"意指任何碱性化合物的无毒有机盐或 无机盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如含氨基的化合物。形成合适的盐的说明性无 机酸包括盐酸、氨漠酸、硫酸、憐酸，W及诸如憐酸一氨钢和硫酸氨钟的金属盐。形成合适的 盐的说明性有机酸包括一元、二元或=元簇酸，诸如乙醇酸、乳酸、丙酬酸、丙二酸、班巧酸、 戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨 酸W及诸如对甲苯横酸和甲横酸的横酸。可形成一元酸式盐或二元酸式盐，运类盐可W W 含水形式、溶剂化形式或基本无水形式存在。一般而言，酸加成盐更易溶于水和各种亲水性 有机溶剂，并且其一般表现出较之其游离碱形式更高的烙点。对合适的盐的选择对本领域 技术人员而言是公知的。
[0051] 本文所用术语"药学上可接受的碱加成盐"意指任何酸性化合物的无毒有机或无 机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括，例如包含簇酸基团的化合物。形成合适的盐 的说明性无机碱包括氨氧化裡、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化巧、氨氧化儀或氨氧化领。形成 合适的盐的说明性有机碱包括诸如甲胺、=甲胺和皮考嘟的脂肪族、脂环族或芳香族的有 机胺、烧胺(alky Iammonias)或氨水。对合适的盐的选择对本领域技术人员而言是公知的。
[0052] 通过使用标准技术实现期望化合物盐的形成。例如，在合适的溶剂中用酸或碱处 理中性化合物，通过过滤、萃取或其他合适的方法将所形成的盐分离。
[0053] 本文所用术语"溶剂合物"意指一种化合物或其药学上可接受的盐，其中将合适的 溶剂分子引入晶格。合适的溶剂在施用剂量上是生理上可耐受的。合适溶剂的实例为乙醇、 水等。当水为溶剂时，分子是指"水合物"。溶剂合物的形成取决于化合物和溶剂而不同。一 般而言，溶剂合物是通过使混合物在合适的溶剂中溶解、并通过冷却或使用抗溶剂将溶剂 合物分离而形成的。溶剂合物通常在环境条件下进行干燥或共沸。
[0054] 本文所用术语"有效量"或"治疗有效量"意指达到实现期望结果所必需的剂量和 时间段的有效的量。例如，所述有效量可W是一种减轻受试者压力症状、提高血液抗氧化剂 水平的量，减小受试者脂质过氧化作用的量W及改善受试者衰退症状的量。有效量可根据 不同因素而不同，诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重。
[0055] 本文所用的W及如本领域所熟知的术语"处理"或"治疗"意指获得有益的或期望 的结果(包括临床结果）的方法。有益的或期望的效果可包括但不限于减轻或改善一种或多 种症状或状况、减轻成癒程度、稳定成癒状态（即不要恶化）、延迟或减慢成癒进程、改善或 降低成癒性的复发W及(部分或全部)缓解，不论可检测到的或不可检测到的。本文所用的 "处理"和"治疗"还包括预防性治疗。治疗期的长短取决于各种不同因素，患者的年龄、本文 所述化合物和/或其结合的浓度和活性。应当理解，用于治疗或预防的化合物的有效剂量可 随着特定治疗或预防疗法过程而增加或减少。剂量的改变可通过本领域公知的标准诊断试 验而得知并变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，向受试者施用足W治 疗患者的一定量的化合物，并施用一段时间。
[0056] 本文所用术语"混合物"意指包含两种或多种化合物的组合物。在一个实施方案 中，混合物是两种或多种不同化合物的混合物。在一个进一步的实施方案中，当一种化合物 被称为"混合物"，则意味着其可包含任意比例的两种或多种"形式"的化合物，